胆道闭锁的遗传学研究进展*

潘东明，刘磊

（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院1.儿科；2.医院办公室，广东 深圳 518112）

胆道闭锁（biliary atresia,BA）是新生儿期发生的严重肝胆系统疾病，以肝内和肝外胆管的进行性炎症和纤维性梗阻为特征，是目前儿童肝脏移植的重要原因之一。胆道闭锁发病率具有种族和地区差异，亚洲发病率高于欧美，中国大陆相关BA 发病率数据统计不全面，中国台湾地区为1.78/10000［1］。根据2018 版胆道闭锁诊断及治疗指南［2］，肝门空肠吻合术（Kasai 手术）应当作为胆道闭锁的首选治疗方案，Kasai 手术后出现肝衰竭或者肝功能失代偿需要进行肝移植手术治疗。

胆道闭锁目前病因尚不明确，遗传因素、病毒感染、环境因素等都在其中发挥作用。本文将从遗传角度系统梳理胆道闭锁的病因学最新研究进展，包括表观、基因多态性、单基因突变三个方面。

1 DNA 甲基化与胆道闭锁

DNA 甲基化是表观遗传的主要形式之一，其主要参与基因表达调控、重金属修饰、蛋白质功能调节以及核糖核酸加工，基因组DNA 甲基化状态改变会引起基因表达异常或染色体结构的不稳定［3］。大量研究证实DNA 甲基化与多种疾病如癌症、印记基因疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、神经系统疾病的发生发展有关［4-5］。

现有研究发现多个基因的甲基化与胆道闭锁存在关联，如Foxp3、Alu 与长散在重复序列-1（LINE-1）、ITGAL、γ-干扰素（IFN-γ）、ATX。

Foxp3 是控制Treg 细胞发育和功能的关键转录因子，其在多种肝脏疾病中存在异常表达修饰，进而调节Treg 细胞的功能影响疾病的发生发展［6-7］。……