烟酰胺N-甲基转移酶的研究进展

徐晚枫，厉平，李玲

（中国医科大学附属盛京医院内分泌科，沈阳 110004）

肥胖常并发严重的代谢紊乱如胰岛素抵抗、2型糖尿病和动脉粥样硬化，引起高死亡率和生活质量下降。近年来，烟酰胺N-甲基转移酶（nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）成为脂肪组织中治疗肥胖及2型糖尿病的新靶点。现就NNMT在体内的功能综述如下。

1 NNMT简介

NNMT可利用S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）为甲基供体催化烟酰胺（nicotinamide，NAM），从而发生甲基化反应，生成S-腺苷-L-同型半胱氨酸（S-adenosyl-L-homocysteine，SAH）及N1-甲基烟酰胺（N1-methylated nicotinamide，MNAM）［1］。MNAM在体内还可以被醛氧化酶进一步氧化为2种化合物，N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide，2Py）和N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺（N1-methyl-4-pyridone-3-carboxamide，4Py），MNAM及其代谢产物2Py和4Py均通过肾脏排泄。WEINSHILBOUM及其同事分别在1994年及1997年克隆了人和小鼠的NNMT基因，将其定位于人类11号染色体和小鼠9号染色体上，包含3个外显子和2个内含子；人类NNMT基因约16.7 kb，其蛋白质包含264个氨基酸；NNMT在哺乳动物中相对保守，人和鼠的同源性达85%［1-2］。

迄今为止，研究最清楚的NNMT底物是NAM（属于维生素B3），NAM是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的前体，而NAD+是参与能量代谢的关键分子。最近研究发现，NNMT在代谢和能量平衡方面也具有重要功能。

2 NNMT基因的表达与转录调节

NNMT在人类肝脏中的表达水平较高［1］，在脂肪组织（皮下和内脏脂肪组织）、动脉（主动脉及冠状动脉）、肌肉和各种间充质细胞中表达水平稍低，在中枢神经系统和造血细胞中表达水平较低；其在肝脏和脂肪组织中的表达差异较大，与代谢状态有关［3-5］。目前关于调节NNMT启动子活性的所知有限，已知在肿瘤细胞中转录因子STAT3和肝细胞核因子-1β能增加NNMT启动子活性［6-7］。……