白细胞介素-37在冠心病中作用的研究进展

徐明安，荣书玲，李 保

冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的常见类型，严重危害人类健康。较多研究表明，炎症在冠心病发生及发展中发挥着重要的作用，包括内皮细胞功能障碍、冠状动脉斑块侵蚀或破裂、心肌缺血损伤及缺血再灌注等过程[1-4]。白细胞介素-37作为一种新型抗炎细胞因子，在多种炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥着强大的抗炎作用[5-7]。相关研究显示，白细胞介素-37在冠心病病人中表达增加并发挥着保护性作用[4，8-9]，但在冠心病中发挥保护性作用的分子机制尚不明确。现综述白细胞介素-37的产生和免疫学特点，在冠心病发生、发展的作用和机制及治疗冠心病的前景。

1 白细胞介素-37概述

1.1 白细胞介素-37的生成 2000年首次发现白细胞介素-37的存在，之前被称为白细胞介素-1F7，是白细胞介素-1家族细胞因子的一员，主要来源于单核细胞和树突状细胞[6]。白细胞介素-37基因位于2q12-13号染色体上的白细胞介素-1基因簇内，并紧邻白细胞介素-1α和白细胞介素-1β调控区，其基因表达产物具有5个亚型(白细胞介素-37a、37b、37c、37d、37e)[6，10]。白细胞介素-37蛋白(分子量约为45 kDa)在多种细胞类型、器官和组织中被发现[11]。与白细胞介素-1家族的其他成员相似，白细胞介素-37前体蛋白不含经典信号肽，可抑制半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)，降低巨噬细胞中白细胞介素-37成熟和功能，在无Caspase-1激活情况下可分泌白细胞介素-37。有学者猜测，细胞内白细胞介素-37的核转运和成熟白细胞介素-37的分泌均需要Caspase-1，而白细胞介素-37前体释放与Caspase-1激活无关[12]。

1.2 白细胞介素-37的免疫学特点 白细胞介素-37是白细胞介素-1家族中唯一尚未发现小鼠同源基因的成员，但白细胞介素-37在小鼠体内可发挥生物学作用[6]。白细胞介素-37转基因小鼠揭示了白细胞介素-37广泛的抗炎特性，如白细胞介素-37转基因小鼠在内毒素血症[6]、结肠炎[13]、脊髓损伤[14]、肾脏缺血[15]和心肌缺血再灌注[16]中表现出显著的保护作用。重组白细胞介素-37处理的野生型小鼠在脊髓损伤[14]和过敏性哮喘[17]中发挥保护作用。健康人血液白细胞介素-37含量较低[7]，但在类风湿关节炎[6]、系统性红斑狼疮[18]等疾病中白细胞介素-37含量明显升高，提示白细胞介素-37可能在炎症条件下被诱导而大量表达。

2 白细胞介素-37在冠心病中的作用及机制

2.1 白细胞介素-37参与冠心病发生、发展过程 根据发病特点及临床治疗的不同将冠心病分为慢性冠状动脉疾病(chronic coronary artery disease，CAD)和急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)，而动脉粥样硬化是冠心病的主要病理基础[9]。Al等[4]研究显示，ACS组病人白细胞介素-37表达高于CAD组。Boraschi等[7]通过免疫组化方法首次发现白细胞介素-37在冠状动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞中高表达。Ji等[19]分别对8例因糖尿病截肢病人的胫前动脉粥样硬化斑块标本和8例因交通意外截肢病人的正常胫前动脉标本进行免疫组化分析，结果表明正常动脉仅表达少量白细胞介素-37，而动脉粥样硬化斑块内白细胞介素-37表达升高。有研究显示，ACS病人血浆白细胞介素-37、白细胞介素-18、白细胞介素-18结合蛋白水平高于稳定型心绞痛组和对照组[8]。多项研究显示，白细胞介素-37在冠心病发生、发展中有一定的保护性作用[20-21]。

2.2 白细胞介素-37在冠心病发生、发展中的作用

2.2.1 白细胞介素-37减小动脉粥样硬化斑块面积 Mc Curdy等[22]给予小鼠高脂饮食10周后，高表达白细胞介素-37的小鼠动脉斑块发育和全身炎症显著减少。Ji等[19]在ApoE缺陷型(ApoE-/-)小鼠高脂饮食构建的动脉粥样硬化模型发现，每周1 μg重组人白细胞介素-37蛋白腹腔注射(共10周)干预的小鼠主动脉窦动脉粥样硬化病变面积明显减小，免疫组化染色后发现斑块内巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞减少，血管平滑肌细胞和胶原蛋白增加。白细胞介素-37处理的ApoE-/-糖尿病小鼠主动脉根部动脉粥样硬化病变斑块较小，斑块易损性评分较低[23]。Liu等[20]在过表达白细胞介素-37的小鼠中发现，动脉粥样硬化斑块面积减少，胶原蛋白水平增加。表明白细胞介素-37不仅可缩小斑块面积，还可增加斑块稳定性。

2.2.2 白细胞介素-37减轻血管钙化 有研究表明，钙化的主动脉样本和冠状动脉钙化病人血浆白细胞介素-37水平升高[24-25]，提示白细胞介素-37可能参与人类动脉钙化过程。经白细胞介素-37处理的ApoE-/-糖尿病小鼠，Von Kossa染色发现动脉粥样硬化斑块钙化面积减小，同时结果显示，白细胞介素-37通过调节骨保护素和炎性细胞因子产生，进而减轻血管钙化[23]，提示白细胞介素-37通过减轻血管钙化进而在冠心病中发挥保护性作用。

2.2.3 白细胞介素-37可能是冠心病预后的预测因子 Liu等[26]研究显示，ACS组病人血浆白细胞介素-37含量明显升高，行经皮冠状动脉介入治疗前循环白细胞介素-37含量与急性ST段抬高型心肌梗死病人住院后不良心血管事件发生率密切相关。Yang等[27]研究显示，ACS病人白细胞介素-37水平升高，且病人入院时白细胞介素-37基线水平升高与不良预后相关。Ji等[8]研究显示，ACS病人血浆白细胞介素-37水平与N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)呈正相关，与左室射血分数(LVEF)呈负相关，而NT-proBNP、LVEF均为心功能指标，因此结果提示白细胞介素-37可能为冠心病不良预后的预测因子。

2.3 白细胞介素-37在冠心病中发挥保护性作用的相关机制

2.3.1 白细胞介素-37可能抑制核转录因子-κB激活 冠心病病人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中发现白细胞介素-17、白细胞介素-6、白细胞介素-1β等炎性细胞因子产生增加，给予重组白细胞介素-37处理后冠心病相关炎性细胞因子降低，表明白细胞介素-37在冠心病中具有抗炎作用[9]。体外实验显示，采用脂多糖处理野生型和白细胞介素-37转基因小鼠心脏微血管内皮细胞0.5～24 h，白细胞介素-37转基因小鼠心肌微血管内皮细胞核转录因子κB活性明显减弱[28]。小鼠构建的急性心肌梗死模型发现，使用重组人白细胞介素-37治疗1周，可有效抑制核转录因子κB激活及髓过氧化物酶表达，有效改善心脏功能[11]。Wu等[16]研究显示，重组白细胞介素-37可减少心肌缺血再灌注模型小鼠心肌梗死面积，并抑制Toll样受体-4表达和核转录因子-κB激活。

2.3.2 白细胞介素-37可能抑制RHO相关蛋白激酶的激活 有研究显示，ACS病人中诱发炎症的RHO相关蛋白激酶活性高于正常对照组，表明RHO相关蛋白激酶的激活在ACS中发挥着重要的作用[29]。RHO相关蛋白激酶激活的抑制在法舒地尔诱导的心脏保护作用中发挥重要的作用[30]。因此，白细胞介素-37是否影响RHO相关蛋白激酶通路的激活引起了研究者的关注，Yang等[27]观察到高浓度白细胞介素-37逆转了PMBC缺血再灌注损伤后RHO相关蛋白激酶活性的增加，而RHO相关蛋白激酶抑制剂可显著降低心肌缺血再灌注损伤诱导的白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α表达[30]。表明白细胞介素-37可能通过抑制RHO相关蛋白激酶的激活而在ACS中发挥抗炎作用。

2.3.3 白细胞介素-37参与先天性或适应性免疫反应调节 动脉粥样硬化的特征病变在于脂质蓄积和动脉壁的慢性炎症，涉及免疫应答。相关研究表明，巨噬细胞、树突状细胞和CD4+T细胞均参与动脉粥样硬化的发生、发展过程[31-33]。Ji等[19]检测了两组小鼠脾脏的不同淋巴细胞，与对照组比较，白细胞介素-37组辅助性T细胞(helper T cell，Th1)和Th17细胞频率降低，而白细胞介素-37组调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)频率增加。以往研究表明，白细胞介素-37可显著抑制脂多糖诱导的树突状细胞活化，并导致树突状细胞的分化抗原86(cluster of differentiation，CD86)和主要组织相容性复合体Ⅱ(major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ)表达降低[6]。Ji等[19]采用流式细胞术分析动脉粥样硬化模型小鼠脾脏单细胞悬液，结果显示采用白细胞介素-37处理的小鼠树突状细胞CD86和MHC-Ⅱ表达水平降低。提示白细胞介素-37可能通过调节CD4+T淋巴细胞极化及树突状细胞的成熟进而在动脉粥样硬化中发挥保护性作用。

有研究发现，在未患自身免疫性疾病成年人中，PBMC和淋巴细胞亚群比例与冠心病发生率无明显相关性[34]。相关研究表明，ACS病人存在Th17/Treg功能失衡[35]，ACS病人循环Treg频率降低，Th1和Th17频率升高，给予白细胞介素-37处理ACS病人PBMC后Treg表达增加，同时抑制了Th1和Th17表达，且白细胞介素-37处理ACS病人树突状细胞获得了耐受性树突状细胞，而耐受性树突状细胞促进了Treg扩增，减少了Th1和Th17细胞[36]。白细胞介素-10和转化生长因子-β1认为是Treg的效应细胞因子，白细胞介素-10和转化生长因子-β1在冠心病中发挥保护性作用[19，37]，因此，推测白细胞介素-37可能通过调节先天性免疫反应和适应性免疫反应在冠心病中发挥保护性作用。

2.3.4 白细胞介素-37对血脂的影响 血液循环中脂质水平升高是动脉粥样硬化形成的重要原因[38]，因此，白细胞介素-37与血脂的关系引起了研究者的关注。有研究显示，高脂饮食喂养16周的白细胞介素-37转基因小鼠，血浆自由脂肪酸和三酰甘油明显减少[39]。高脂饮食构建的动脉粥样硬化模型给予外源性白细胞介素-37，未观察到小鼠体重和血脂水平的明显变化[19]。相关研究表明，巨噬细胞吞噬修饰后的脂类物质无法代谢，并发生病理改变转化成为泡沫细胞，泡沫细胞在内皮细胞下积聚是动脉粥样硬化早期形成的标志[1，38]。白细胞介素-37的表达不仅导致炎症介质减少，同时抑制巨噬细胞增殖、凋亡和转归，并减少脂质摄取[22]。白细胞介素-37是否直接调节血脂水平尚不明确，可能通过调节巨噬细胞对脂质的摄取影响冠心病病情进展。

3 小 结

白细胞介素-37作为一种新型抗炎细胞因子，动物实验和临床实验表明白细胞介素-37在冠心病发生、发展中发挥着保护性作用。白细胞介素-37的保护性机制可能是通过调节血脂摄取、核转录因子κB、RHO相关蛋白激酶激活及免疫应答反应实现的，为冠心病的预防及治疗提供了新思路。上述机制多数在动物实验中发现，还需大量临床研究、细胞实验等进一步验证。

进行的Canakinumab抗炎性血栓形成结果研究[40]，采用甲氨蝶呤进行非特异性抗炎症治疗的心血管炎症减轻试验[41]及秋水仙碱心血管转归试验[42]均显示了抗炎在动脉粥样硬化及冠心病治疗中的潜在价值。随着对白细胞介素-37的深入研究，其在冠心病动物实验及临床研究均显示出了治疗潜力[9，19，23，36]。一项研究表明，给予老年小鼠重组人白细胞介素-37短期治疗，可改善老年小鼠血管内皮功能、运动耐力及葡萄糖代谢等[43]，进一步表明白细胞介素-37治疗冠心病治的潜力。今后仍需大量研究探讨白细胞介素-37在治疗冠心病中如何发挥出最佳疗效。