卡格列净致高钾血症并酮症酸中毒1例

张 娟，王瑞青，张 敏，朱 巍（.北京航天总医院药剂科，北京 00076；.北京航天总医院内分泌科，北京 00076）

1 临床资料

患者，男性，54岁，身高174 cm，体重90 kg，此次因血糖控制不佳，为控制血糖、完善检查，于2020年12月7日收入我院内分泌科。患者有糖尿病病史20余年，间断使用过二甲双胍、吡格列酮、伏格列波糖、胰岛素、艾塞那肽等药物控制血糖。近半年来，患者降糖方案为：精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R），早30 IU，晚25 IU，ih；伏格列波糖片0.2 mg，tid；盐酸二甲双胍片0.5 g，tid；盐酸吡格列酮片30 mg，qd，血糖未规律监测，入院当日查随机血糖19.7 mmo·L-1。患者自发病以来夜间睡眠可，饮食二便正常。既往史：2型糖尿病20余年伴并发症，脑梗塞病史6年余，高脂血症6年余，白内障3年余。否认高血压、冠心病病史；否认肝炎、血液病等传染病史；否认重大外伤及手术史；否认药物及食物过敏史。

入院查体：T 36.2 ℃，P 78次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院诊断：2型糖尿病伴并发症。患者入院后补充完善相关检查：糖化血红蛋白8.7%，尿糖（4+），尿酮体（-），血钾正常，心电图示窦性心律，大致正常心电图，血常规、便常规、凝血、肝功能、肾功能均无异常。患者入院后予以糖尿病饮食，停用原有降糖药物，降糖方案调整为门冬胰岛素注射液持续皮下泵注强化治疗，并每日根据7次毛细血管血糖结果调整降糖方案。继续使用院外方案：阿托伐他汀钙片（20 mg，qn）联合普罗布考片（0.5 g，bid）调血脂；硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集。

因患者肥胖、高脂血症，肝肾功能正常，于12月11日加用盐酸二甲双胍片（0.5 g，tid）及卡格列净片（厂家：Janssen-Cilag S.P.A.，规格：100 mg，批号：KDL4L00，100 mg，qd）以控制血糖、降低体重、改善心血管结局。12月14日由于患者血糖控制稳定，空腹血糖4.9 mmol·L-1，餐后2小时血糖波动在6.3 ～10.4 mmol·L-1，血糖偏低，将基础胰岛素剂量减少4 IU。12月16日患者心前区不适，BP 130/80 mm Hg，HR 98次·min-1。查心电图结果示：窦性心律，Ⅰ度房室传导阻滞。急查离子等结果示：K+6.92 mmol·L-1，Na+130.1 mmol·L-1，CL-94.5 mmol·L-1，BNP 170.99 ng·L-1，肌酐87 µmol·L-1。诊断：高钾血症。予心电监护、吸氧、补液、小剂量胰岛素连续静脉滴注等对症处理。当日复查离子结果示：K+4.99 mmol·L-1，Na+128.4 mmol·L-1，CL-95.1 mmol·L-1。12月17日患者无明显诱因出现恶心、呕吐一次，呈非喷射状，为胃内容物。辅助检查示：血液pH值7.139，碳酸氢盐7.8 mmol·L-1，血糖14.1 mmol·L-1，尿糖（4+），尿酮体（4+），K+5.76 mmol·L-1，Na+129.3 mmol·L-1，CL-95.2 mmol·L-1。诊断：高钾血症、糖尿病酮症酸中毒。考虑为卡格列净所致药品不良反应，遂停药，并给予补液、小剂量胰岛素连续静脉滴注、纠正酸碱平衡紊乱、纠正电解质紊乱等治疗。当日复查结果示：血液pH值7.285，碳酸氢盐14.7 mmol·L-1，血糖11.6 mmol·L-1，尿糖（3+），尿酮体（3+），K+4.58 mmol·L-1，Na+132.6 mmol·L-1，CL-104.3 mmol·L-1。12月 19日血液pH值7.384，碳酸氢盐22.0 mmol·L-1，尿糖（3+），尿酮体（-），K+3.89 mmol·L-1，Na+138.1 mmol·L-1，CL-108.5 mmol·L-1。12月26日患者病情好转，准予出院。

2 讨论

卡格列净是2013年美国FDA批准的第一个钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，通过抑制近曲小管SGLT2增加尿糖排泄来降低血糖。由于在降糖的同时，还具有降压、减重、降尿酸、降血脂，以及减少心血管和肾脏并发症的作用，近年来在国内外指南中的地位逐渐提高[1]。该类代表药物还包括恩格列净、达格列净、艾托格列净。目前，关于该类药物确切的不良反应发生率、临床特点尚不明确。说明书中关于不良反应的描述均是基于临床试验数据，尚缺乏大样本的调查研究。据临床试验报道，除泌尿系统、生殖系统感染外，该类药物还可能导致糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、高钾血症、骨折及下肢截肢等不良反应[2-3]。本例患者在使用卡格列净片后，并发高钾血症和DKA，笔者回顾国内外文献，探讨该药物致高钾血症、DKA的临床特点及发病机制，以期为临床更安全合理使用卡格列净提供参考。

2.1 关联性评价

本例患者既往无食物、药物过敏史，肾功能正常，无影响钾代谢的基础疾病。除卡格列净外，其余药物均在不良反应发生前长期使用，且不良反应发生后并未停药。患者入院时，血钾正常，尿酮体阴性。患者使用卡格列净第6天，发现血钾异常升高，给予对症处理后血钾恢复正常。第7天用药后再次出现高钾血症，辅助检查提示DKA，停药并对症治疗后，血钾恢复正常，尿酮体转为阴性。根据诺氏药品不良反应评估量表[4]，高钾血症及DKA均为卡格列净说明书已知的不良反应类型（1分）；在使用卡格列净后发生，具有时间相关性（2分）；停药并给予对症治疗后缓解（1分）；患者的临床症状和实验室检查结果可证实该不良反应（1分）；高钾血症不能用合并用药、患者病情进展以及其他治疗的影响来解释（2分）；DKA的发生可能与胰岛素减量相关（-1分）。综上，卡格列净与高钾血症的诺氏评分为7分，关联性评价为“很可能”。卡格列净与DKA的诺氏评分为4分，关联性评价为“可能”。DKA延长了患者住院时间，属于卡格列净引起的严重不良反应。

2.2 卡格列净致高钾血症的临床特点及发病机制

据报道，SGLT2抑制剂在渗透性利尿的同时，也可调节尿中钾、镁、磷酸盐和钙的排泄[5]。有研究[6]收集的173例SGLT2抑制剂相关不良反应中，有6例为高钾血症。1例双侧肾上腺切除的患者，使用达格列净后出现高钾血症，血钾最高达6.5 mmol·L-1[7]。有临床试验[8]报道，在接受卡格列净治疗的患者中，合并中度肾功能损害以及使用保钾利尿剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂的患者更容易出现高钾血症。患者使用卡格列净后，血钾异常升高大多在5.4 ～ 6.5 mmol·L-1。重度血钾升高（≥6.5 mmol·L-1）的患者较罕见，更易出现在使用卡格列净300 mg且合用RAAS抑制剂的患者中。本例患者肾功能正常，无影响钾代谢的基础疾病，除卡格列净外，未使用其他影响钾代谢的药物。故此次不良反应不能归因于患者的原发疾病或合用的其他药物。本案例提示肾功能正常患者使用低剂量卡格列净时可能会引起重度血钾升高，是首个卡格列净100 mg导致高钾血症的案例报道。本例患者在12月16日发生重度血钾升高，给予对症治疗后于次日再次出现血钾升高，提示我们在临床工作中应提高警惕，及时鉴别药品不良反应，在使用卡格列净过程中应加强血钾监测。

卡格列净引起高钾血症的机制尚不明确，可能的机制有[9-10]：1）卡格列净通过增加尿糖排泄导致血糖降低，进而减少了胰岛素释放，增加了胰高血糖素的释放，这可能导致钾从细胞内到细胞外的重新分配；2）卡格列净诱导的渗透性利尿作用，通过增加远曲小管和集合管的管状流量、增加醛固酮浓度来增加肾钾排泄；3）渗透性利尿导致血容量减少，引起的血液浓度增加同样会增加血清钾水平。上述对立机制的最终结果是血清钾的小幅升高。

2.3 卡格列净致DKA的临床特点及发病机制

2015年FDA发出安全警示，SGLT2抑制剂可增加DKA的风险[11]。SGLT2抑制剂引起的DKA，70%的患者血糖不超过13.9 mmol·L-1，被称为“正糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）”[12]，超过50%的病例存在延迟诊断和治疗[13]。SGLT2抑制剂所致euDKA病死率是其他DKA的3倍[12]。因此，美国AACE/ACE建议对于使用SGLT2抑制剂的患者，出现提示性DKA的症状时，如腹痛、恶心、呕吐、疲乏以及呼吸困难，即使血糖正常或轻度升高，也应考虑DKA的诊断[14]。与二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂相比，卡格列净可将2型糖尿病患者发生DKA的风险增加3.58倍，且与年龄、性别无关[15]。卡格列净引起的DKA通常发生在用药后1个月内，主要危险因素包括外科手术、重度感染、过量酒精摄入、胰岛素减量或停用及低碳水化合物饮食等，一般停药、对症治疗后均会好转[12,16]。该患者由于血糖控制稳定且血糖偏低，在12月14日将基础胰岛素剂量减少可能是本次DKA的诱因。患者在使用SGLT2抑制剂联合胰岛素治疗时，可能会减少对胰岛素的需求，而降低胰岛素剂量又可能会导致DKA。因此，建议临床在两类药物联用时，应缓慢减量，同时避免低碳水化合物饮食等其他诱发因素。

目前卡格列净引起DKA的机制尚不明确。可能的原因有：1）卡格列净增加尿糖排泄的结果，导致胰高血糖素与胰岛素比值上升，进一步导致脂肪分解、脂肪酸氧化和酮体的产生增加[12]；2）卡格列净可促进肾小管对酮体的重吸收，造成酮体在体内蓄积[17]；3）卡格列净具有渗透利尿作用，在降糖同时，引起尿量增加、血容量减少，可加速DKA进展[18]。

综上，卡格列净所致的高钾血症及DKA虽然罕见，但危险性高，若不及时诊疗，可能危及生命。临床药师应协助医师对患者用药过程进行严密监护，鉴别药品不良反应，并对患者进行用药教育，一旦发现异常情况时，应及时干预，避免造成严重不良反应，充分保障患者的用药安全。