糖尿病肾病的研究进展

董昱辛 纳仁高娃 刘远帆 祁晓萱 侯 远 王天赐 高瑞嵘 王妍舒

1.内蒙古医科大学第一临床学院，内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学生理教研室，内蒙古呼和浩特 010059

糖尿病肾病作为糖尿病常见的慢性并发症之一，其临床发病率相当高，是导致糖尿病患者死亡的主要原因。所以，对于糖尿病肾病的前沿研究是有十分巨大的临床意义的。早期明确糖尿病肾病诊断，制定早期的干预措施对于降低糖尿病肾病的发病率有十分重要意义。本文就糖尿病肾病的研究进展作一综述。

1 发病机制

1.1 遗传因素与糖尿病肾病的发生

目前，在国内与国外的许多前沿研究中已经证实了髓样分化因子88（MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）及内皮型一氧化氮合酶（NOS3）等相关因子及酶类的基因多态性与人的2型糖尿病及糖尿病肾病的发展具有遗传相关性，有些病人严格控制饮食热量摄入，控制血压、血糖等相关指数，但是其中仍有接近30%的病人由糖尿病继发为糖尿病肾病[1]。这也提示了遗传因素在糖尿病肾病的进展与发展中起到了正向促进作用。同时，某些人类非编码RNA（ncRNA） 也在遗传学层面影响着糖尿病肾病的发展进程，ncRNA 相关基因在表观遗传学上对于糖尿病肾病的起因与发展的相关性是最为紧密的，该RNA通过调控糖尿病高糖环境下肾脏细胞的增殖、凋亡与相关炎症反应进而介导糖尿病肾病的发病，这同时也提示着体内相关遗传信息与糖尿病肾病的发展有着密切的联系[2]。

1.2 糖代谢异常

糖代谢异常在糖尿病的发生与发展过程中也有影响。机体在糖尿病状态下全身主要脏器，会先后出现糖代谢障碍，其中作为机体主要代谢器官的肾脏首当其冲，这些糖的代谢紊乱造成了肾小球病变，从而进展成为糖尿病肾病，其中引起肾小球组织病变的主要原因有如下几点。

1.2.1 蛋白质非酶糖基化终末产物增加 刘志红等[3]的研究发现，糖基化终末产物（AGEs）对于肾脏的病变有影响，因系膜细胞上具有更多AGEs 受体，所以AGEs 对于肾小球系膜细胞具有更高的敏感性和直接毒性作用，其作用结果就显示为肾小球系膜细胞的调控性细胞因子的释放与细胞膜外基质的增生，从而导致发生细胞外基质堆积，基底膜增厚肾小球肥大与硬化这些糖尿病肾病的微观病理变化。同时，根据陈洁慧等[4]的实验结果，当在体外环境中，人为的提高AGEs的浓度时，人足细胞的增值率下降而凋亡率升高，同时细胞内自噬溶酶体标志蛋白LAMP2a的表达明显减少，提示着AGEs的存在对于糖尿病肾病的发展进程的促进作用。

1.2.2 多元醇在体内高糖环境下激活 在体内高糖的环境下，细胞内的关键酶AR 被继发性地激活，开始发挥生理活性，在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和H+的参与下将葡萄糖转换为极性较高的山梨醇，因为山梨醇极性较高，不易直接通过细胞膜，所以造成产生的山梨醇细胞内堆积，形成细胞内部高渗，细胞外液通过渗透梯度进入细胞内造成肾细胞水肿破裂，从而影响肾小球的滤过功能，造成微量蛋白尿。而山梨醇代谢途径有经过山梨醇脱氢酶代谢为果糖，体内过高的葡萄糖与果糖反而会促进体内蛋白质发生蛋白质非酶糖基化，进一步地使肾小球功能发生破坏，造成糖尿病肾病的症状加重。多元醇通路的激活对于肾脏肾小球细胞、肾小管细胞都有不同程度的损害与破坏[5]。

1.2.3 蛋白激酶C（PKC）在糖尿病的体内高糖状态下激活 在糖尿病的体内高糖状态下，体内因为葡萄糖代谢而产生的3-磷酸甘油醛继发性增多，从而又导致二酰基甘油（DAG）的合成增加。而作为PKC的内源性激动剂的增加，也促使着PKC 活性的激活，PKC 在体内增加肾小球内毛细血管的通透性与收缩性并且降低了钠-钾泵的活性，进而促进了糖尿病肾病的病情发展。根据伍婷婷等[6]的研究，发现当使用了蛋白激酶C-β 抑制剂作用于1型糖尿病建模小鼠时，小鼠的肾重/体重值低于正常对照组，说明了该抑制剂可以减少细胞凋亡，保护上皮细胞。

1.3 微循环障碍

糖尿病对于肾内血流动力学的影响很大，这促进了了糖尿病肾病的形成。糖尿病时肾内毛细血管血压升高，血液对于血管侧壁的压力增强，迫使血管舒张，并使血管保持于扩张状态，血管的扩张对于系膜区有一个牵张的力，这种力的作用使系膜细胞与上皮细胞的细胞外基质增生，进而表现为系膜区增宽和肾小球基底膜增厚，从而产生了肾小球硬化，进而影响肾脏功能[3]。

1.4 氧化应激反应

当机体处于糖尿病状态下时，葡萄糖在体内蓄积，造成线粒体的糖类代谢超负荷，从而导致活性氧（ROS）产生过多。有研究显示，细胞内由线粒体产生的活性氧反而对于线粒体具有毒性损伤作用，最容易被活性氧攻击[7]。另一方面，因为细胞内的NADPH 量的下降导致体内的抗氧化能力下降。产生的ROS可以诱导多种损伤介质，对于糖尿病肾病的最主要原因是ROS 通过使肾小球细胞外基质合成过多，和小管基底膜的破坏和间质细胞的浸润使肾单位发生了小球纤维化与小管间质纤维化，这些都是引起糖尿病肾病的主要原因。同时根据相关研究，当体内高糖环境时，产生的ROS可以介导多种与糖尿病肾病紧密相关的炎性因子，例如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）及转化生长因子-β（TGF-β）和核因子κB（NF-κB）等相关因子[8]。这些炎性因子可以造成肾小球相关结构的损伤，在糖尿病肾病的形成过程中有促进性的因果关系。

1.5 脂代谢异常

在李英等[9]的研究中，发现了脂质代谢异常与糖尿病肾病发生之间的必然性联系，其中在动脉硬化诱因之一的极低密度脂蛋白（VLDL），系膜细胞对其也极为敏感，这也就提示着肾小球的硬化与动脉硬化一样，都可能有脂代谢紊乱的原因。低密度脂蛋白（LDL）通过分别对系膜细胞，系膜基质，内皮细胞与单核-巨噬细胞产生影响，从而使系膜细胞受损，基质成分产生增加，肾小球压力改变，从而引起肾小球硬化，导致糖尿病肾病的产生。在李新胜等[10]的临床调查中我们可以明显的发现糖尿病肾病组的LDL 相较于正常对照组明显升高，而高密度脂蛋白（HDL）明显降低，脂代谢异常与糖尿病肾病的出现呈正相关。

2 治疗

目前治疗糖尿病肾病的主要方法是降糖和降压治疗，良好的控制血糖水平有利于缓解糖尿病肾病病程的进展，控制血压可以有效的保护肾脏。但有些患者即使控制好血糖血压，病情还是会恶化为终末期肾衰竭（ESRD）。因此，需要探索其他新的有效的治疗靶点及药物来延缓该病的发生及转归[11]。

2.1 中药治疗

近期有些研究发现了中医药对于治疗早期肾损害等方面有特别的疗效，健脾益肾祛瘀汤是临床治疗早期糖尿病肾病的经验方，具有益气健脾、化瘀通络的功效。这几年的许多研究探索出在西医常规治疗的基础上，加用健脾益肾祛瘀汤不但能很好调节早期糖尿病肾病肾功能，减轻蛋白尿症状，降低肾小球滤过率，还可以下调高敏C-反应蛋白 （hs-CRP）、IL-6、TNF-α 等炎症代表标志物表达水平，控制临床症状，其临床疗效与单纯的西医综合治疗措施比较而言，疗效较好[12]。三七总皂苷提取自三七，Zhang 等[13]研究发现三七皂苷R1（NGR1）可促进核因子红质相关因子2 和血红素加氧酶-1的表达，来达到消除诱导凋亡的ROS 和TGF-β 信号的目的。提示NGR1 通过抑制氧化应激引起的细胞凋亡和肾纤维化对糖尿病肾病具有肾保护作用。目前看来，治疗糖尿病肾病的最有潜力的药物可能为NGR1[13]。淫羊藿苷是从植物淫羊藿提取的主要成分。能通过抑制TGF-β 和IV型胶原表达从而延缓STZ 诱导的糖尿病肾病大鼠肾脏损伤[14]。

此外，很多中药也在脂代谢调节中发挥重要作用。例如从山楂中提取的黄酮类物质可清除糖尿病肾病患者体内的自由基，起到降低血脂的作用。水陆地黄胶囊可纠正糖脂代谢紊乱，降低尿蛋白，延缓病情进展[15]。中药在改善微循环障碍、调节细胞因子、抑制炎性反应上也有重要作用。

2.2 拮抗剂

2.2.1 盐皮质激素受体拮抗剂 传统盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯等化学结构和醛固酮相似。在肾远曲小管和集合管段竞争醛固酮受体并与之结合，使醛固酮不能发挥效应，从而抑制K+-Na+交换，使Na+和CI-排出增多，K+留在体内，起利尿作用，同时可以降低尿里钾的排泄。这样醛固酮受体拮抗剂（MRA）能够调节体内钠平衡，可减少蛋白尿的产生，起保护肾脏作用[16]。芬尼酮是一种正在研究中的药物，在实验招募的1501例DN患者服用药物后结果显示，不同剂量芬尼酮（7.5～20 mg/d），90 d后尿白蛋白肌酐比值（UACR）与基线的安慰剂校正平均比值相比剂量依赖性降低。此外，目前还有第三代MRA 药物正进行第三期临床试验[17]。

2.2.2 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂 胰高血糖素样肽-1是人体内的一种肠源性激素，可以在人体进食之后促进胰岛素的产生与释放，从而发挥降糖作用，与此同时可以作用于胰岛A 细胞，使之减少胰高血糖素的释放，进一步的控制血糖的作用。血液中血糖水平可以被显著控制，通过减少糖代谢紊乱的机制使得减轻肾小球结构破坏，并控制肾脏炎症，抑制蛋白尿的生成。该肽可被DDP-4分解，从而破坏该肽的生物学活性[18]。DDP-4 抑制剂降低体内DDP-4 水平，从而提高胰高血糖素样肽-1 以及其他多重内源性促胰岛素类物质的水平继而发挥体内降糖作用。近来，还有研究表明DDP-4 抑制剂还可以通过抑制Ang 信号传导途径，进一步的保护肾脏功能[19]。

2.2.3 内皮素受体拮抗剂 激活内皮素1 受体之后可以增强体内的氧化应激反应，这会导致肾脏明显受损，表现为肾小球功能下降，肾血管收缩导致缺血，光镜下可见肾小囊脏层的足细胞异常，严重者可出现肾脏的纤维化。在内皮素1 受体A 拮抗剂刺激之下上皮与间质之间的互相转化，并能够刺激机体内的细胞因子和生长因子的产生量增加，最终能够达到保护肾脏的目的[20]。根据国外一项平行双盲的研究结果，相比于对照组，12 周之后，服用0.75、1.25 mg 内皮素1 受体A 拮抗剂类药物阿曲生坦分别将糖尿病肾病患者UACR 降低35%和38%，且51 %和55%患者蛋白尿减少30%以上;同时服用两种剂量药物患者胆固醇和三酰甘油均显著下降[21]。据现阶段的研究结果，该类药物可以降低肾脏病变的概率，同时减少尿蛋白的排出量，但仍然需要研究者们大量的临床试验去评估其有效性。

2.3 改善血糖、血压水平

2.3.1 利拉鲁肽 利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病肾病，能提高肾功能、改善血糖水平，降低血清炎性因子水平。2型糖尿病肾病患者存在胰岛素抵抗，能升高血清hs-CRP水平，加速损伤肾小球。IL-6和IL-1β 均为重要的炎性因子，IL-6 能加剧肾小球微血管病变，IL-1β 能促使B 细胞凋亡[22]。皮下注射利拉鲁肽后，通过与白蛋白的自联作用达到持续维持血糖水平的作用，减小肾脏的损伤，同时具有抗炎作用[23]。

2.3.2 缬沙坦 缬沙坦能够让血管紧张素转换酶不体现出它的作用，扩张肾脏出球小动脉，降低毛细血管压力和肾脏里的压力，增强肾脏血液循环，尽量降低产生高跨膜和高灌注状态的可能性，使其能够降低蛋白质水平，在保护患者肾功能的同时，缬沙坦还能够降低细胞外基质沉积量，避免硬化等不良反应的出现，因为它具有抑制白介素、肿瘤坏死因子和生长因子的作用。缬沙坦还能持续降压，不会对人体的肾素以及其他类型受体细胞产生不良影响或者对血压通道产生抑制作用，能够有效维护肾脏健康[24]。

2.3.3 前列腺素E1前列腺素E1即能抑制血小板聚集，降低肾小球动脉阻力，还能提高肾小球滤过膜的完整性和肾脏血流量以降低肾小球出现高滤过、高压、高灌注的可能情况。前列腺素E1能扩增血管通路，改善血流动力学，更好地降低血脂水平和血液黏稠度，防止血栓形成。前列腺素E1还可以抑制IL-6等炎症因子生成，减轻肾脏再灌注损伤和炎症反应[25]。

3 展望

综上所述，糖尿病肾病作为一种全身代谢性综合征，其发病机制复杂，引起糖尿病肾病的因素包含了很多方面，有遗传因素，也有糖代谢异常、脂代谢紊乱、微循环障碍等多种因素存在，各种因素之间相互作用相互影响，说明其发病机制极其复杂。其发病过程中，肾组织不同细胞被激活，多种信号通路参与其中，所以，多种信号通路的各种信号分子表达差异及细胞激活与否，可作为药物开发的切入点或靶点进行深入研究。目前中医药的治疗相对有一定疗效，可能是通过多成分多把点实现对疾病发展的调控作用，而且中药的治疗考虑对整体的影响，所以形成独到的优势。继承和发扬民族医药的基础上，研发机制明确、疗效显著的中药产品将会为人类健康做出巨大贡献。尽管目前糖尿病肾病的发病机制没有被完全明确，但对其进一步的研究将会对糖尿病肾病有更深的认识，对指导临床治疗以及预防工作的开展有着重要意义。