双β-内酰胺类抗菌药物联合应用合理性分析

吴国才

(阳朔县人民医院，广西 桂林 541900)

0 引言

β-内酰胺类抗菌药物系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，该类药物因品种多、临床疗效显著且不良反应少等优点被临床广泛使用。在临床实践中，有时会遇见双β-内酰胺类抗菌药物联用的现象，尤其在新生儿科，临床医生经常会开具氨苄西林+三代头孢。但由于没有相关的权威依据指导合理用药，不能贸然质疑医生的用药经验，这就给很多一线药师审方带来困惑。针对双β-内酰胺类能否联用这一问题，本文通过检索近年来国内外相关文献、查阅指南、专家共识等循证医学证据，分析和探讨双β-内酰胺类抗菌药物联合应用的合理性，旨在为临床抗感染治疗用药提供参考，促进临床合理使用抗菌药物，延缓细菌耐药和减少不良反应的发生。

1 联合用药的理论基础

随着病原体的流行趋势不断变化，耐药菌的不断增加，抗菌药物的联合用药在临床上应用也越来越广，联合用药的目的在于提高疗效，扩大抗菌谱，降低药物的毒副作用，延缓或避免细菌耐药性的产生。β-内酰胺类抗菌药物通过与青霉结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的生物合成，从而引起细菌细胞死亡而发挥杀菌作用。β- 内酰胺类抗菌药物与PBPs 结合数目不等、结合力度强弱的差异，使得抗菌药物表现出不同程度的抗菌作用[1]。当两种作用于不同PBPs 的β-内酰胺类抗菌药物联合使用时，或者当一种对青霉素酶敏感的β-内酰胺类抗菌药物受到另一种β-内酰胺类抗菌药物的保护时，这种协同作用可能发生[2]，而另一种β-内酰胺类抗菌药物在产生青霉素酶的菌株中起着β-内酰胺酶抑制剂的作用，例如，氨曲南可以增强头孢吡肟对产头孢菌素酶的铜绿假单胞菌的抗菌活性。这种积极的相互作用似乎归因于氨曲南保护头孢吡肟免受细胞外头孢菌素酶水解失活[3]。体外研究表明[4]，氨苄青霉素与其他对青霉素结合蛋白亲和力较高的青霉素和头孢菌素合用具有协同作用。对于产金属酶的肠杆菌科耐药细菌，有研究表明[5]氨曲南联合头孢他啶阿维巴坦或氨曲南联合美罗培南具有协同抗菌作用。对产KPC-2 的肺炎克雷伯菌以及多重耐药的铜绿假单胞菌，研究显示头孢他啶联合碳青霉烯亦有协同抗菌作用[6,7]。而另一些研究表明[8]，对于粒缺发热的癌症患者经验性抗生素治疗时头孢他啶联合哌拉西林在体外表现出73%的协同作用而没有发现拮抗作用。不同种类的细菌，如肠杆菌科细菌可产生一种β-内酰胺酶，如果两种联合抗生素中的一种引起β-内酰胺酶的诱导，而另一种因酶的数量增加而失活，则会出现拮抗作用[9,10]。

2 双β-内酰胺联合治疗与其他经典联用对比

目前，临床常用有较好循证医学证据的联用方案的是 β-内酰胺类抗菌药物与氨基糖甙类或大环内酯类联用。对于严重的革兰氏阴性菌感染，双β-内酰胺类抗感染药物联用有时可与β-内酰胺类联合氨基糖苷类或者联合氟喹诺酮类药物治疗相媲美，在某些情况下，数据表明双β-内酰胺治疗比β-内酰胺与氨基糖苷联合方案具有更好的疗效和更少的耳肾毒性[11]。荟萃分析显示[12]：双β-内酰胺联合治疗与β-内酰胺联合氨基糖苷治疗革兰氏阴性菌的疗效和安全性相当。双β-内酰胺治疗和青霉素-氨基糖苷联合治疗是青霉素敏感的粪肠球菌感染性心内膜炎(EFIE)的一线治疗方案，双β-内酰胺方案治疗EFIE 安全有效[13]。与青霉素氨基糖苷类联合组相比，双β-内酰胺组的肾毒性发生率较低，复发率和1 年死亡率无差异。

3 双β-内酰胺联合治疗与单药治疗对比

药物不良反应的发生率常常与合并用药数量呈正相关，用药品种数越多，药品发生不良反应的几率越高。抗菌药物联合应用除具有相加或协同作用外，还需注意联合用药后是否带来药物不良反应的增加。宋鲁萍[14]分析头孢吡肟与氨曲南联合治疗泌尿系感染的临床疗效，得出头孢吡肟联合氨曲南用于泌尿感染治疗时，可提高临床疗效，而且没有发现不良反应的增加。李婧[15]探讨阿莫西林克拉维酸钾联合头孢他啶治疗新生儿肺炎时发现阿莫西林克拉维酸钾与头孢他啶联用治疗新生儿肺炎总有效率与单一药物治疗疗效相当，相差不大，但联合用药对肠道菌群影响较小，安全性高，临床值得尝试。黄星尧、李金成[16]分析头孢他啶和哌拉西林他唑巴坦钠单用与联用治疗新生儿吸入性肺炎的效果时发现对新生儿吸入性肺炎患者实施头孢他啶钠和哌拉西林他唑巴坦钠联用后，经济有效，安全性高。郑芝欣等人[17]比较β-内酰胺类抗菌药物两种给药方案对门诊儿童急性细菌性上呼吸道感染的疗效发现：同时应用两种β-内酰胺类抗菌药物疗效并不比单用一种更好。岑小玲等人[18]在观察β-内酰胺类抗菌药物不同给药方案对儿童急性细菌性上呼吸道感染的疗效也发现β-内酰胺类抗菌药物联合使用的效果并没有显著优于单一药物，因此，临床应根据实际病情情况，能单用药物的尽量不联用，避免抗菌药物滥用，延缓或减少耐药菌的产生。

4 部分双β-内酰胺联合治疗的循证医学推荐

4.1 细菌性脑膜炎、脑脓肿时双 β-内酰胺类药物的联用

细菌性脑膜炎是由各种细菌引起的中枢神经系统感染的一类疾病，儿童及成人均可发生，其致病菌有革兰阴性菌、革兰阳性菌，少见真菌。早产儿至＜1 月龄、＞50 岁龄或酗酒、有其它严重基础疾病或细胞免疫功能受损者发生的急性细菌性脑膜炎常常合并有李斯特菌感染。国内外多部抗感染指南[19-22]均有推荐氨苄西林+头孢曲松(或头孢噻肟)经验抗感染治疗方案，因为氨苄西林对李斯特菌有较好的敏感性，三代头孢能覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌而对李斯特菌天然耐药。创伤或神经外科手术后导致的脑脓肿其致病菌主要为金黄色葡萄球菌、肠杆菌科细菌，国内外指南也有推荐苯唑西林/氯唑西林+头孢曲松/头孢噻肟钠方案。此时两种β-内酰胺类药物的联合应用，起到了扩大抗菌谱的作用。

4.2 新生儿败血症时双β-内酰胺类药物的联用

新生儿败血症是威胁新生儿生命的重大疾病，该疾病常缺乏典型的临床表现，但具有临床进展迅速、病情凶险等特点。新生儿早发型败血症的病原菌国内以肠杆菌属为主(如大肠埃希菌)，但近年来GBS 有逐渐增多的趋势，李斯特菌虽然检出率不高，但其致死率及并发症发生率极高。晚发型败血症的病原菌除包括早发型的病原菌外，还可能有葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。在临床实践治疗中常常难以区别是早发型还是晚发型败血症，常需覆盖 G+菌和 G-菌作为初始经验治疗，指南及专家共识[19,21,23]也有推荐青霉素、耐酶青霉素或氨苄青霉素+三代头孢联用抗感染方案。国外的早发型败血症常推荐青霉素类和氨基糖苷类联合[24]，因在美国以及西方国家GBS 为早发型败血症最常见的病原菌，故常用青霉素 G 或氨苄西林，主要针对 GBS 和李斯特菌，国内因葡萄球菌最常见，故选用耐酶青霉素为宜。国外首选氨基糖苷类，主要因为该类抗菌药物耐药率相对较低，对很多革兰阴性杆菌敏感，且国外普遍开展血药浓度监测。而鉴于氨基糖苷类的耳、肾毒性，国内监测血药浓度也不普遍，而且我国很多的厂家药品说明书都不推荐儿童选用氨基糖苷类药物，故改选三代头孢。

4.3 腹膜透析相关腹腔感染中双β-内酰胺类药物的联用

发生腹膜透析相关腹膜炎时应立即开始经验性抗感染治疗，延迟治疗可能导致严重后果：腹膜炎复发率、拔管率、永久转血液透析和病死率升高。中国2018 年版腹膜透析相关感染防治指南[25]指出：经验选择抗生素的抗菌谱必须覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌，并根据当地细菌耐药情况，结合患者既往腹膜炎病史、导管出口处及隧道感染史及既往用药史制定抗感染方案。万古霉素或头孢菌素可以覆盖革兰阳性菌，三代头孢或氨基糖苷类药物可以覆盖革兰阴性菌，荷兰的一项回顾性研究[26]显示头孢唑林联合头孢他啶治疗儿童腹膜透析相关性腹膜炎是安全有效的。在临床实践中，应用一代头孢如头孢唑啉联合一种广谱抗革兰阴性菌药物的用药方案已被证明是合适的，效果与万古霉素联合一种抗G-菌药物方案相近[27]。在一项随机试验中[28]，对持续性不卧床腹膜透析(CAPD)的患者应用亚胺培南西司他丁治疗腹膜炎和应用头孢他啶加头孢唑啉一样有效。

4.4 MDR/ XDR-PA 感染治疗时双β-内酰胺类药物的联用

铜绿假单胞菌(PA)为条件致病菌，常在医院环境中或患者体内寄植，当人的正常防御体系受损时或免疫力下降时可导致PA 感染，近年来，医院获得性的铜绿假单胞菌(PA)耐药率不断上升，特别是重症监护病房，其治疗往往需要联合用药。在 2014 年版的铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中就明确指出[29]：MDR- PA 下呼吸道感染的治疗，国内外指南(无论是IDSA 的指南还是ATS 的指南)均推荐联合用药，包括抗PA β-内酰胺类与氨基糖胺类/抗 PA 喹诺酮类联用、抗 PA 喹诺酮类 + 氨基糖胺类，也可选用双β-内酰胺类联合治疗方案，如哌拉西林他唑巴坦与氨曲南联用。在2017年广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断，抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识中[30]亦有推荐双β-内酰胺类联合治疗XDR-PA 感染的方案，包括头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦(或头孢哌酮舒巴坦)、氨曲南+头孢他啶(或哌拉西林他唑巴坦)。以上四种β-内酰胺类药物对PA 具有较高的敏感性，联合应用可增强对 PA 的抗菌活性，提高疗效。

4.5 感染性心内膜炎时双β-内酰胺类药物的联用

感染性心内膜炎是临床常见心血管疾病之一，指由细菌、真菌等病原菌侵袭心脏瓣膜、心内膜及心脏缺损处，从而引起的一系列感染性疾病，该病发病率及致死率均较高，且预后不理想。天然瓣膜感染性心内膜炎常见的病原菌有草绿色链球菌、其他链球菌、葡萄球菌、肠球菌等。《国家抗微生物药物治疗指南》推荐青霉素或氨苄西林和苯唑西林联用(成人患者并联用庆大霉素三联治疗)，而对于青霉素敏感的葡萄球菌心内膜炎《热病：桑德福抗微生物治疗指南(新译第48 版)》推荐氨苄青霉素联用头孢曲松。

4.6 骨关节感染中双β-内酰胺类药物的联用

小于3 个月的婴儿(新生儿)感染性关节炎以常见的病原菌为金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、B 族链球菌，治疗应兼顾充分引流脓性关节腔液和恰当的抗菌治疗，《国家抗微生物药物治疗指南》《热病：桑德福抗微生物治疗指南(新译第48 版)》推荐苯唑西林+注射用三代头孢菌素，怀疑MRSA 时选用万古霉素+注射用三代头孢菌素。对于无性传播疾病高危情况的成人急性单关节炎常见的病原菌有金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌，《国家抗微生物药物治疗指南》推荐苯唑西林+注射用三代头孢菌素。小于3 个月的婴儿(新生儿)血源性骨髓炎常见病原菌为金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、B 族链球菌，《国家抗微生物药物治疗指南》《热病：桑德福抗微生物治疗指南(新译第48 版)》推荐苯唑西林+注射用三代头孢菌素，怀疑MRSA 可能是推荐万古霉素联合注射用三代头孢。

尽管目前已有相关的指南等循证医学证据支持在危及患者生命或耐药背景下的某些特定的严CRE/KPC 感染等患者，两者联用临床上可行，但与传统理论有矛盾，还需要更进一步的研究来验证，毕竟同类药物作用机制相同，联合用药可能导致两种药物互相竞争相同的作用靶位而产生耐药，所以不建议临床随意或常规选用双β-内酰胺类药物联合治疗，不合理的联合用药方案既不能增加临床疗效，同时还可能加快细菌耐药、加重患者经济负担，造成了社会医药资源浪费，不良反应的发生率也可能会增加。此外，同类药物的联合应用，除了抗菌作用相加外，毒性也可能相加。