双膦酸盐类药物的生物学应用研究进展

高欢 尹东锋

双膦酸盐类药物被认为是治疗与骨相关疾病的一线药物，但其最早是用于纺织和石油工业的防腐剂和络合剂[1]。上世纪六十年代，Fleisch 等[2]发现了它们的药理活性，骨矿物质的主要成分是羟基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HA]，通过与羟基磷灰石结合抑制其溶解来防止钙化，因此发现了双膦酸盐类药物在骨骼疾病中的潜力。随着研究的不断深入，各种亲和力高、毒副作用小、治疗作用强的新型双膦酸盐类药物接连问世，成为Paget 病、骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移相关的高钙血症的一线治疗药物[3]，为大多数骨疾病患者所服用，尤其是绝经后患有骨质疏松症的妇女。但双膦酸盐类药物的口服生物利用率低，因此有文献提出了几种递药系统来改善其生物利用度的问题[4]。

1 双膦酸盐的结构特征及作用机制

双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）是上世纪70年代发展起来的抗代谢性骨病的一种新药，治疗Paget 病、骨质疏松症、骨转移、恶性肿瘤相关的高钙血症和小儿骨病[5]。BPs 是焦磷酸盐的不可水解类似物，焦磷酸盐和双膦酸盐之间的结构差异是氧原子连接的两个磷酸根被一个碳原子取代，即双磷酸盐中的P-C-P 基团取代了焦磷酸盐的P-O-P基团，是双膦酸盐特有的结构，两个基团R1和R2连接到双膦酸盐的中心碳原子上，如果R1为羟基（-OH），则双膦酸盐对羟基磷灰石的亲和力可以增加，如阿仑膦酸盐[6]。双膦酸盐中的氧原子可以与HA 中的钙离子螯合，而表现出对骨的强亲和力（见图1）。

图1 焦磷酸盐（A）和双膦酸盐（B）的基本结构式