CEACAM1 分子的研究现状及在眼科的应用展望

王苑琪，方肖云，张丽

（浙江大学附属第二医院，浙江 杭州 310000）

0 引言

癌症胚胎抗原相关细胞粘附分子1（Carcinoembryonic antigen-related cell-adhesion molecule1，CEACAM1），又 名CD66a 或胆汁糖蛋白（biliary glycoprotein, BGP），是癌胚抗原相关家族（carcinoembryonic antigen family, CEA）中的一员，属于免疫球蛋白超家族，CEACAM1 目前已知有12 种不同亚型，包括膜结合型和分泌型，膜结合型分子具有细胞外、跨膜和胞质结构域，主要表达于表皮、内皮和免疫细胞的表面，小部分为分泌型CEACAM1，游离于血液及胆汁中[1]。现将目前已知研究发现综述如下。

1 在血管中作用

CEACAM1 是在内皮细胞上广泛表达的调控因子，主要在新生的血管簇中表达，而在成熟的静息状态血管内皮上表达很少，在维持血管完整性和新生血管形成中起重要作用[2]。CEACAM1 作为血管通透性的关键调控因子，在维持血管内皮屏障稳态中起关键作用，缺氧损伤、炎症、动脉粥样硬化等病理过程中，内皮细胞表面CEACAM1 的表达上调能导致血管内皮细胞功能失调[3]。在肿瘤新生血管形成中，CEACAM1参与调节血管内皮细胞的增殖新生和血管的形成，进而促进新生血管的稳定和成熟，因此被认为是肿瘤中新生血管的标志物之一，可作为癌症免疫治疗的多功能靶标[2]。近期研究还发现CEACAM1 在正常衰老过程中能够对血管稳态进行调节，血管的衰老，伴随了CEACAM1 的表达上调。CEACAM1可通过增加血管中层胶原沉积、增加氧化压和血管硬化程度，破坏内皮细胞屏障功能，加剧动脉粥样硬化斑块沉积，CEACAM1 有可能成为延缓生理性血管衰老如动脉粥样硬化等情况的治疗靶点[4,5]。此外，CEACAM1 还可通过凋亡相关通路加剧心梗过程中心肌细胞的缺氧损伤及心肌重塑[6]。

2 在介导病原微生物的粘附及相关免疫应答中的作用

CEACAM1 作为小鼠和人宿主特异性的病毒及细菌的受体，能够介导机体的免疫反应。在慢性病毒感染中，应用CEACAM1 抗体可提高CD8 阳性的T 细胞增殖，有利于感染的控制[7]。在内脏粘膜的炎症性血管形成中，肠道里细菌产物激活Toll 样受体及NOD 样受体，选择性提高肠道微血管内皮细胞表面及可溶性CEACAM1 的表达，进而促进了内皮细胞迁移、管腔形成及血管簇形成[8]。人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）和流感病毒（influenza virus）感染人体后，IRF3 基因上调，促进胞膜表面CEACAM1 表达，进而，CEACAM1 的胞内段与蛋白酪氨酸磷酸酶（SH2 domaincontaining protein-tyrosine phosphatase, SHP2）结合，抑制下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）的活性，从而抑制细胞内病毒蛋白质的合成，抑制病毒的复制和扩散，起到广泛的抗病毒能力[9]。此外，幽门螺杆菌也能够利用CEACAM1 作为宿主细胞受体，增强自身在胃里的锚定，并将其主要的病毒因子细胞毒素相关抗原A（cytotoxin-associated antigen A, CagA）注入宿主细胞内，促进消化性溃疡及胃腺癌的发生发展[10]。

3 在介导肝脏胰岛素清除及调节机体代谢中的作用

早前研究发现在阻塞性肝病患者的胆汁和血清中可溶性CEACAM1 升高[11]。近期研究发现，CEACAM1 可促进肝脏胰岛素清除，减轻肝脏胰岛素抵抗，调节机体代谢稳态，维持机体能量平衡[12-15]。在肥胖人群中调查发现，合并有非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗的患者，肝细胞中CEACAM1 表达降低[16]。在敲除Ceacam1 基因的小鼠体内，胰岛素清除能力损害，代谢稳态失衡，小鼠逐渐发展成肥胖，并合并肝脏脂肪淤积和纤维化，久而久之，心血管功能也受到损害，Cc1-/-小鼠与肝脏过表达CEACAM1 小鼠杂交使得肝脏特异性恢复CEACAM1 的表达后，杂交小鼠的胰岛素敏感性、脂质稳态和机体能量平衡恢复[14,15]。

4 在机体免疫反应中作用

CEACAM1 能够在多种免疫细胞表面表达，参与机体的固有免疫及获得性免疫反应。T 细胞免疫球蛋白黏液素（Tcell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）近些年来是肿瘤免疫治疗的热门靶点，CEACAM1 与TIM-3 能够在T 细胞表面以异质二聚体的形式共表达，赋予T 细胞抑制免疫反应的能力。在慢性病毒感染及肿瘤形成时，TIM-3和CEACAM1 的共表达使得T 细胞功能失效，机体失去获得性免疫反应应答能力。在小鼠结直肠癌模型中，联合阻断CEACAM1 和TIM-3 后，小鼠对抗肿瘤能力提高，肿瘤消退增加[17,18]。另一方面，CEACAM1 可通过BTK/Syk/NF-κB 轴调节增殖性B 细胞的存活，增强机体对感染的抵抗力[19]。在机体固有免疫应答方面，CEACAM1 可抑制NK 细胞（natural killing cell）的毒性，表皮细胞粘附分子高表达的肝癌干细胞可通过提高CEACAM1 分子的表达，来抵抗NK 细胞介导的细胞毒性[20]。此外，CEACAM1 还可影响粒细胞、单核细胞的生存和功能[21,22]。

5 在肿瘤中的作用

CEACAM1 在肿瘤中的作用呈现两面性，一方面，CEACAM1 作为一种细胞间粘附因子，介导肿瘤细胞和其周围细胞的粘附，CEACAM1 的表达降低后，相关肿瘤的转移能力增加，提示着预后较差。近期研究证实CEACAM1 胞内结构域可以结合c-Src 及信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3），诱导二者的磷酸化，进而激活下游的信号通路来调节胶质母细胞瘤起始细胞和周围细胞的粘附，在介导瘤细胞的稳定和增殖中发挥重要作用[23]。在前列腺癌、黑色素瘤、口腔癌等癌症中，CEACAM1 发挥类似作用。此外，CEACAM1 还可介导肿瘤的血管新生，在肿瘤的恶化和转移中起作用。另一方面，CEACAM1 也可作为一种肿瘤抑制因子。在胃癌，CEACAM1可抑制肿瘤侵袭、管腔形成及肿瘤生长，CEACAM1 分子的缺失与胃癌患者差预后和高腹膜播散率呈现高度相关[24]。CEACAM1 还可抑制乳腺癌的浸润和转移，可作为转移性乳腺癌的一个新颖的治疗靶点[25]。结肠癌中，CEACAM1 调节炎症及STAT3 信号通路，维持低分化肠癌的低侵袭性表型[26]。总之，CEACAM1 在肿瘤发生中的作用多种多样，相关机制目前还尚未完全搞清楚，CEACAM1 与特异性的信号传递分子、蛋白质和受体等相互作用，在不同的背景下发挥不同的功能，因此分析不同的肿瘤，应该视细胞类型、组织及病理形态区别对待。

6 在眼科领域的研究现状

CEACAM1 也参与眼部的生理病理过程，研究发现CEACAM1 在动物模型的视网膜、角膜、巩膜等组织均有表达。在氧诱导视网膜病变（oxygen induced retinopathy, OIR）模型中，CEACAM1 敲除小鼠出生后视网膜的血管发育未观察到明显的表型异常；但病变早期，随着血管闭塞程度的增加，视网膜缺血过程中出现的低灌注和新生血管化严重度增加，血管结构的重塑能力低于野生型小鼠，视网膜新生血管成熟障碍、渗漏增加。CEACAM1 可能通过提高视网膜毛细血管内皮细胞对氧压变化的抵抗力，在系统性缺氧后增加血管重塑和血管丛的再生[27]。在葡萄膜黑色素瘤患者中发现，CEACAM1 的血清含量比健康对照组低，提示CEACAM1 可作为早期诊断葡萄膜黑色素瘤的血清生物标志物[28]。在原发性葡萄膜黑色素瘤肝转移的患者中，CEACAM1 分子在瘤体中的表达与肿瘤的原发位置、肿瘤的大小及转移率没有明确的关系，但和上皮样类型黑色素瘤及肿瘤细胞外基质网状分布存在明显的相关性，且提示预后不佳，CEACAM1 是否可作为葡萄膜黑色素瘤的分子生物标记物还需要进一步的研究[29]。

7 CEACAM1 在眼科领域中应用展望

眼部的新生血管性病变常见，尤其是病理性的视网膜新生血管和脉络膜新生血管形成，包括早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑病变、视网膜血管闭塞、新生血管性青光眼、近视性脉络膜新生血管等，是各年龄层人群致盲的主要原因[30-35]。研究证实血管内皮细胞生成因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是视网膜、脉络膜新生血管生成的诱导因子，现阶段临床上应用的抗VEGF药物在脉络膜、视网膜新生血管性疾病的治疗中，取得了显著的临床效果。然而，现阶段的抗VEGF 治疗存在一定局限性，如对黄斑水肿的改善短暂及易复发、加重局部缺血，抑制了VEGF 对视网膜神经节细胞的保护作用等；另外靶向抗VEGF的治疗会保留由胶原基底膜和周细胞紧密连接形成的血管周围套管，为血运重建保留了支架，一旦新生血管管壁成熟，传统抗VEGF 治疗将无法使其消退。因此，深入研究CEACAM1作为一种促血管生成和成熟的细胞因子，将有助于加深对视网膜、脉络膜新生血管类似疾病机制的理解，从而探寻新的治疗靶点，具有重要的科学意义和临床价值。

感染性眼病，如各种病毒性和细菌性角结膜炎、眼内炎及眼色素膜炎等，在致病的过程中CEACAM1 可能作为相关病原体侵入宿主的受体，促进病原体在宿主中存活并诱发机体免疫反应。在自身免疫性眼病中，CEACAM1 有可能参与到机体的固有和获得性免疫反应中[31,36]。因此，CEACAM1可作为抗感染的阻断靶点或者免疫调节点进行后续的相关研究。

在眼部的肿瘤方面，除了葡萄膜黑色素瘤外，还有眼睑部基底细胞癌、结膜部鳞癌、视网膜母细胞瘤等[37]，均可参照前人对全身其他部位肿瘤研究的基础上，对CEACAM1 在眼部肿瘤的发生、发展及转移方面的作用开展后续的相关研究。

8 总结

CEACAM1 作为已经在血管、免疫、代谢及肿瘤等方面广泛研究的分子，进一步阐明CEACAM1 在眼部病变发病中的作用机制，将具有重要的临床应用价值。