慢性胃炎湿热证形成及中药治疗机制研究进展＊

徐艺峰，王忆勤，郝一鸣

（上海中医药大学上海市健康辨识与评估重点实验室/中医四诊信息化实验室 上海 201203）

随着人们生活节奏加快，工作压力变大，以及饮食结构和习惯的改变，患有脾胃疾病的人数越来越多。研究表明[1]，慢性胃炎作为目前常见的疾病之一，现阶段的患病人数已占据世界人口一半以上。我国人口众多，是慢性胃炎大国，在治疗该病过程中，祖国医学发挥着积极作用。中医药有效治疗慢性胃炎，是建立在辨证诊断明确的基础上。临床观察发现湿热证是慢性胃炎的常见证型之一，湿热致病具有广泛性、病机复杂、病程长、缠绵难愈等特点[2]，因此长期以来该病证备受研究者的关注，尤其是慢性胃炎湿热证发生、发展的演变规律及机制探讨已成为近年来的研究重点。

由于慢性胃炎中医证型的分类标准尚未完全统一，文献检索发现该病湿热证的诊断标准主要为脘腹胀闷、口渴少饮、食少纳呆、大便溏而不爽、舌质红、舌苔黄腻，在该病证的概念范畴下，其他表述还常见脾胃湿热证、湿热蕴脾证、脾虚湿热证等[3-5]。近年来，越来越多的科研人员以慢性胃炎湿热证范畴内的此类证候为切入点，通过动物实验、临床实验等方式研究该病证的形成以及中药干预的作用机制，取得了一定的成果，但是尚未见对该方向现阶段研究现状的总结与评述。因此，本文从慢性胃炎湿热证的形成机制和中药治疗机制两方面对近10年的研究现状进行概述，并提出未来开展该病证研究的方向和策略。

1 慢性胃炎湿热证形成机制临床实验研究

1.1 慢性浅表性胃炎湿热证形成机制

慢性浅表性胃炎湿热证形成机制研究主要集中在患者胃黏膜样本所含蛋白表达水平的变化。这些异常表达的蛋白包括热休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）、三叶因子家族蛋白1（Trefoil factor family 1，TFF1）、细胞间黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白、水通道蛋白（Aquaporin，AQP）、线粒体腺苷酸等。

HSP70是热休克蛋白家族的重要成员之一，在人体应激的不利条件下，可以提高细胞抵抗力，起到应激保护作用。研究[6,7]显示，慢性浅表性胃炎湿热证的HSP70含量显著升高，并且湿热证中 “湿” 与 “热” 的严重程度影响着HSP70的表达。随着 “热” 的程度在湿热证中比重增加，HSP70的水平也显著增高。可见，湿热之邪作为一种不利因素，可能诱发HSP70的应激性高表达以保护机体。

研究发现[8]具有保护、修复慢性浅表性胃炎脾胃湿热证患者胃黏膜作用的蛋白TFF1，可对抗引起该病证局部炎症的攻击性因子ICAM-1。ICAM-1在胃黏膜细胞中的高表达，将诱发和促进胃黏膜炎症，加重胃黏膜病变。同时，TFF1含量升高提示机体自我保护作用同炎症反应一样，都处于强反应的亢盛状态。这两种蛋白的变化可能是该病证发展过程中胃黏膜局部 “正气抗邪” 的分子生物学基础之一。另一对体现 “正气抗邪” 的蛋白是COX-2和Bcl-2，它们与细胞凋亡相关。研究认为[9,10]，慢性浅表性胃炎脾胃湿热证黏膜炎症反应明显，细胞凋亡增多。COX-2作为诱导酶，受炎症因素诱导产生，使细胞凋亡增加，促进炎症发展，在脾胃湿热证中呈高表达。同时Bcl-2可阻止细胞凋亡，因此其表达水平随着该病证的加重而升高。

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染与慢性胃炎发病相关。研究表明[11]，慢性浅表性胃炎脾胃湿热证Hp感染率高，Hp可以损害胃黏膜屏障，破坏胃酸对血清胃泌素（Gastrin，GAS）的反馈作用，从而使胃窦G细胞释放GAS增加，研究认为GAS升高可能是 “脾胃湿热证” 的微观证据之一。

代谢紊乱也参与了慢性浅表性胃炎湿热证的形成。水通道蛋白中的AQP3和AQP4主要存在于胃肠道，是消化道水代谢平衡的分子学基础。研究发现[12-13]慢性浅表性胃炎脾胃湿热证的AQP3、AQP4升高，并且AQP3和AQP4基因表达随着湿热程度的加重而升高。另外，该病证的线粒体腺苷酸含量降低，说明出现能量代谢异常。随着生物信息学技术的发展，更多的代谢失调（如糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、核酸代谢、微量元素代谢等）被发现存在于慢性浅表性胃炎湿热证中[14,15]，也亟需我们进一步研究和证实。

研究者们在对慢性浅表性胃炎湿热证形成机制的研究中发现，一些蛋白起到了保护机体的作用，还有一些蛋白则加重了病情的发展，如HSP70起到了保护机体的作用。同样具有保护作用的TFF1可以对抗攻击性因子ICAM-1，COX-2促进细胞凋亡而Bcl-2可以阻止细胞的凋亡。除此之外还发现，该病证患者胃肠道中的AQP3、AQP4会随着湿热程度的加重而升高，还会出现能量代谢的异常，另外，该病证Hp感染者GAS也会升高，可能作为 “脾胃湿热证” 的微观证据之一。

1.2 慢性萎缩性胃炎湿热证形成机制

慢性萎缩性胃炎湿热证形成机制研究涉及的样本主要有三类，包括患者的胃黏膜、血液和唾液。这些样本中变化的物质主要有肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、分泌型免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，sIgA）、唾液淀粉酶α（salivary alphaamylase，sAA）、细胞毒相关蛋白A（Cytotoxinassociated gene-A，CagA）、COX-2等。

TNF-α、IL-1β和sIgA均具有免疫调节功能。研究[16]发现慢性萎缩性胃炎湿热蕴脾证患者胃黏膜中TNF-α、IL-1β、sIgA分泌水平显著增高，说明胃黏膜免疫活跃，可见这三种物质作为反映细胞免疫激活程度的指标，可提示该病证胃黏膜免疫功能的状态。

慢性萎缩性胃炎湿热证的形成也与人体唾液淀粉酶的分泌有关。脾虚湿热证患者的sAA活性比值下降，可能由唾液流率、pH值下降，唾液总蛋白及Cl-、Ca2+浓度升高导致[17]。唾液流率、pH值、总蛋白浓度可直接影响sAA浓度，进而间接影响sAA活性。Cl-、Ca2+可诱导淀粉酶的蛋白结构变化。这表明脾虚湿热证可由唾液分泌成分变化客观地反映出来，丰富了 “脾主涎” 的理论内涵。

CagA是Hp的重要毒力因子，可以导致Cox-2的表达升高，二者与高发的胃黏膜炎症、严重的胃黏膜萎缩有密切关系。研究[18]发现慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证患者CagA阳性率、Cox-2表达水平高，胃黏膜病变程度重，说明CagA及Cox-2可能参与慢性萎缩性胃炎合并Hp感染患者脾胃湿热证的形成。

另外，从代谢组学层面可知，慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证与脾胃虚寒证相比，缬氨酸、乳果糖水平升高，异丁酸、甲酸、肌肽含量降低，提示慢性萎缩性脾胃湿热证存在较为明显的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、核酸代谢紊乱[19]。

研究者们发现，慢性萎缩性胃炎湿热证患者胃黏膜免疫活跃。还发现sAA活性比值下降反映了该病证的变化。CagA、Cox-2可能参与了该病证合并Hp感染的形成。除此之外，研究者们利用代谢组学方法发现了该病证患者存在一些代谢紊乱。

1.3 其他类型慢性胃炎湿热证形成机制

研究者们在对胆汁反流性胃炎、隆起糜烂性胃炎湿热证形成机制的研究中也发现患者胃黏膜样本的蛋白表达水平的出现异常变化，对该病证的发生发展具有一定影响。

在这两类慢性胃炎中[20-22]，Hp感染与脾胃湿热证高度相关。其中，Hp感染可使胆汁反流性胃炎脾胃湿热证胃黏膜组织中的COX-2表达增强，促进炎症反应。Hp的重要毒力因子CagA以及Hp产生的细胞空泡毒素A（Vacuolating cytotoxin A，VacA）均可导致隆起糜烂性胃炎脾胃湿热证的进一步恶化。此外，TNFα可以促进胃黏膜组织炎症发展，同样可以导致隆起糜烂性胃炎脾胃湿热证的形成。

2 慢性胃炎湿热证中药治疗机制临床实验研究

在慢性胃炎脾胃湿热证的治疗机制研究中，一些古代经典方和现代经验方常被用于临床实验研究。其中，采用的古代经典方包括黄连温胆汤、半夏泻心汤、连朴饮、三仁汤、藿朴夏苓汤、清化饮、四君子汤等；现代经验方则有根幽方、胃炎方、清化和中颗粒、健脾清化散瘀饮、胃复康颗粒、清热化湿方、灭幽汤、香连片、连朴清胃胶囊、清浊安中汤等。

2.1 慢性浅表性胃炎湿热证中药治疗机制

研究[23-24]认为一氧化氮自由基（Nitric oxide，NO）参与胃炎的发生，黄连温胆汤可以降低浅表性胃炎脾胃湿热证Hp阳性患者的NO含量，提高抗氧化能力，从而达到治疗效果。连朴饮为治疗湿热霍乱的代表方剂，常用于治疗呕吐、下利、腹满而痛等症；半夏泻心汤为中医治疗 “心下痞” 的典型方剂，其适应证主要为心下痞硬满、呕吐、下利等，两方均与慢性浅表性胃炎脾胃湿热证的临床表现相近。研究[25]发现连朴饮合半夏泻心汤可显著提高超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）含量，从而提高自由基清除率。SOD是抑制体内过氧化反应的重要物质，可减少胃黏膜的损伤。

由此可见，在治疗慢性浅表性胃炎湿热证方面，黄连温胆汤以及连朴饮合半夏泻心汤均可以通过清除氧自由基，提高抗氧化能力来达到治疗目的。

2.2 慢性萎缩性胃炎湿热证中药治疗机制

研究[26,27]发现清化饮治疗慢性胃炎脾胃湿热证可能是通过调节胃黏膜中蛋白质的表达而实现，主要表现在抑制胃黏膜组织中核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、COX-2等炎性因子的高表达。根幽方合四君子汤是现代经验方和古代经典方的结合，其中根幽方由黄芪、法半夏、陈皮、柴胡、黄芩、黄连、厚朴、白花蛇舌草、蒲公英、紫花地丁及三七组成，组合方具有益气健脾、燥湿清热的功效。该方可以通过下调COX-2和Ki-67表达水平，从而促进胃黏膜损伤修复，提高Hp清除率，达到治疗耐药Hp感染所导致慢性萎缩性胃炎脾虚湿热证的目的[28]。胃炎方由半夏泻心汤改人参为党参而成，清化和中颗粒则在半夏泻心汤基础上去人参、干姜，加滑石、茯苓、厚朴、陈皮、木香、砂仁、蒲公英、丹参等清热化湿、理气活血之品。研究[29,30]发现胃炎方和清化和中颗粒可以缓解慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证的临床症状。在作用机制上，两方均可以提高血清GAS-17水平，减轻胃黏膜炎症及萎缩程度。香连片由黄连（吴茱萸炮制）、木香组成，具有清热化湿，行气止痛的功效。该方药可能是通过抑制促炎因子TNF-α、IL-lβ的产生，促进抑炎因子IL-2的分泌，提高机体的抗炎能力，从而缓解患者的症状[31]。

以上研究表明，在治疗慢性萎缩性胃炎湿热证中，清化饮、根幽方合四君子汤、香连片可抑制胃黏膜组织中炎性因子高表达来减轻症状。胃炎方和清化和中颗粒可促进GAS分泌，调节胃肠道分泌功能，从而达到治疗目的。

2.3 其他类型慢性胃炎湿热证中药治疗机制

在慢性糜烂性胃炎湿热证的研究中，研究者们分别使用三仁汤、藿朴夏苓汤、清热化湿方、健脾清化散瘀饮和胃复康颗粒进行治疗，发现不同的作用机制。

三仁汤可通过诱导HSP70表达，抑制IL-1β分泌，从而发挥提高人体正气、减轻临床症状的治疗作用[32-33]。清热化湿方与藿朴夏苓汤组成相同，可以降低C-反应蛋白、IL-6的表达水平[34-35]。健脾清化散瘀饮由六君子汤加白扁豆、厚朴、砂仁、茵陈、黄连、鳖甲、莪术、丹参组成，具有健脾清热化湿、活血消瘀散结的功效[36]。该药方可以下调胃黏膜中白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、TNF-α水平[37]。以上三方均可抑制患者的炎症反应，从而改善症状。胃复康颗粒由太子参、茯苓、山药、黄连、浙贝母、海螵蛸、白花蛇舌草、佛手、枳实、厚朴、蒲公英、紫花地丁、蚤休、炙甘草组成，具有健脾益胃，清热解毒的功效[38]，该药方能通过下调血清中性粒细胞激活蛋白、CagA、VacA浓度，来降低Hp的毒力效应，减轻炎症反应达到治疗目的[39]。

3 慢性胃炎湿热证中药治疗机制动物实验研究

多位学者使用灭幽汤、连朴清胃胶囊、清浊安中汤、三仁汤进行动物实验，开展慢性胃炎湿热证治疗机制的研究。

灭幽汤由黄芩、蒲公英、白及、海螵蛸、青皮、陈皮、三七组成，具有清热祛湿、理气和胃的功效，该药方在使用灭幽汤干预小鼠模型的实验研究[40-45]中发现NOD样受体P3（NOD-like receptor P3，NLRP3）、胱冬肽酶-1（Caspase-1）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表达水平显著下降，说明灭幽汤可能通过调控细胞自噬与焦亡，有效治疗Hp相关性慢性胃炎脾胃湿热证。灭幽汤还可以抑制Toll样受体R2（Toll-like receptor R2，TLR2）、Toll样受体R4（Toll-like receptor R4，TLR4）及下游炎症因子的表达，干预TLRs/NF-κB65信号通路，以及上调HSP70蛋白及其mRNA表达，下调AQP4蛋白表达，从而有效治疗Hp相关性慢性胃炎脾胃湿热证。连朴清胃胶囊由黄连（姜汁炒）、厚朴、半夏、茯苓、焦栀子、草豆蔻、陈皮、甘草组成，该药方可以通过诱导HSP70及SIgA的高表达，抑制TNF-α及IL-1β，减轻炎症反应[46-47]。清浊安中汤由豆蔻、厚朴、黄芩、法半夏、猪苓、郁金、乌药、滑石组成，具有理气安中、清利湿热的功效[48]。该方药通过调节Bcl-2和COX-2蛋白表达来发挥治疗作用[49-50]。三仁汤可以使胃黏膜HSP72表达上调，增强胃黏膜对应激损伤的抵抗能力[51]。

由此可见，上述方剂均可降低慢性胃炎湿热证小鼠胃黏膜的炎症反应，其中灭幽汤、连朴清胃胶囊、三仁汤还可以起到保护小鼠胃黏膜的作用。

4 问题与展望

慢性胃炎湿热证在临床上较为常见，备受医家重视。近10余年来，众多研究者运用多种现代科学技术方法开展慢性胃炎湿热证的相关研究，发现了一些该病证的形成和治疗机制。但是仍存在以下不足：一是该病湿热证的诊断标准尚未统一，医生临床诊断缺乏客观化指标，从而导致湿热证的辨证分组具有一定的主观性，不够严谨和科学，因此研究结果的可重复性不足。二是现阶段的该病证的机制探讨多集中在患者或动物体内某种物质的单一研究，虽然一些研究者已运用组学技术进行机制分析，但是还不够普遍和深入。

因此在今后的研究中，一方面我们在湿热证诊断标准尚未建立的情况下，可以使用日益进步的中医四诊信息采集设备获取患者的四诊客观参数，用以辅助临床诊断，在分组纳入标准客观、稳定的基础上提高研究结果的可重复性。另一方面，我们需要更加充分地使用系统生物学方法开展湿热证的机制研究。系统生物学方法是从整体出发，运用各种 “组学” 手段研究生理病理现象，与中医整体观理论一致。将诸如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、转录组学、微生物组学等组学技术用于慢性胃炎湿热证本质研究，不仅可以使该病证研究微观化、具体化、规范化，而且又不失其中医整体观的宏观理念。随着科技的不断进步，不仅仅是慢性胃炎湿热证的机制探讨，更多的中医药现代化研究正亟需借力日新月异的新技术、新方法，与时俱进，才能保持愈加长久的发展。