甲磺酸多沙唑嗪合成工艺研究

潘波，陈松，高永好

（1.国药控股股份有限公司，上海 200051； 2.国药集团国瑞药业有限公司，安徽淮南 232001；3.合肥华方医药科技有限公司，合肥 230031）

甲磺酸多沙唑嗪（Doxazosin Mesylate）是一种新型的选择性α1受体选择性α 阻断剂[1]。由美国辉瑞公司研制开发，1988年首次在丹麦上市。本品有明显降低血压的作用，同时对血脂代谢有良好的改善作用。能显著降低血清甘油三酯和总胆固醇。1995年美国FDA 批准用于治疗良性前列腺增生，2002年9月甲磺酸多沙唑嗪控释片在中国上市，为国内良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择[2-4]。目前，美国FDA 已批准将多沙唑嗪作为治疗高血压的一线药物[5]，并批准多沙唑嗪与非那雄胺联合用于良性前列腺增生的治疗。

据文献检索，得到甲磺酸多沙唑嗪有三条合成路线[6]。第一条路线，以邻苯二酚、环氧氯丙烷为起始原料；第二条路线，以邻苯二酚、二溴丙酸乙酯为起始原料；第三条路线，以邻苯二酚、2，3-二溴乙腈为起始原料。路线二和路线三中分别用到2，3-二溴乙腈和2，3-二溴丙酸乙酯，价格昂贵，不易得，不利于工业化生产。

本文参考上面三条路线[7-9]，并在其基础上进行工艺优化，使产品的收率和纯度得到提高，并降低合成成本。以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪为起始原料经胺化、与4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉缩合、浓氨水解离、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸多沙唑嗪。本实验不需精制，直接进行下步反应，简化了工艺，减少了三废处理。对合成工艺进行了优化实验，获得一条操作简单、工艺稳定、设备匹配性良好的合成路线。……