SH2B1基因多态性与2型糖尿病发病相关性的研究进展

曹仁俊，杨艳兰

1山西医科大学，太原030000；2山西医科大学附属人民医院

2型糖尿病（T2DM）是以高血糖为特征的代谢性疾病。除环境因素外，遗传易感性也在T2DM的发病中起关键作用。全基因组关联研究识别出众多基因如KCNQ1、CDKAL1、TCF7L2、HNF4A、SH2B1、HNF1B、DUSP9等与T2DM的发病、预后及疾病的严重程度密切相关［1-2］。类固醇受体共激活因子同源性2B衔接蛋白1（SH2B1）是哺乳动物的一个关键代谢调节因子，在脂肪组织、脑、肝、心、骨骼肌中均有丰富的表达。SH2B1基因位于16号染色体，长度10 kb，包含9个外显子。SH2B1基因通过交替的mRNA剪接编码α、β、γ、δ四种同工型，这四种亚型具有相同的保守的N端二聚化（DD）和中央血小板同源性（PH）结构域，不同的C端SH2结构域［3-4］。SH2B1作为重要的衔接蛋白，能够将特定的蛋白质募集到活化的受体上，参与Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶介导的多种信号通路，如胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、神经生长因子、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），以及JAK家族的酪氨酸［5］。此外，SH2B1还具有增强JAK2激酶活性［3］及IR激酶的催化活性［6］的功能，在多个信号转导通路中发挥关键作用。SH2B1可通过响应包括胰岛素、瘦素、生长激素在内的外部刺激来激活多种细胞途径，增加瘦素信号、提高胰岛素特异性及效率，进而调节能量代谢和体质量。胰岛素抵抗是T2DM的主要发病机制，而SH2B1与胰岛素抵抗、肥胖等相关。研究显示，SH2B1的基因多态性与糖尿病的发生明显相关，SH2B1基因突变体可增加T2DM的发病风险［7］。探讨SH2B1基因位点及遗传变异与T2DM发病的相关性，可为T2DM的治疗及治疗提供新思路。……