浅谈头孢菌素类抗生素的工业生产技术

刘永兰

摘要：头孢菌素是β-内酰胺型抗生素的一个重要分支，而所有头孢菌素类的药物成分都属于半人工合成制品，其中主要是通过头孢菌进行发酵进而形成头孢菌素，化学分子式为C，然后头孢菌素通过酰胺作用，进而得到7-ACA，通过最后的化学合成得到头孢菌素类抗生素，也就是说7-ACA是整个制药过程中最关键的中间体，也是整个头孢菌素抗生素药物生产的重点研究内容。因此，本文就头孢菌素类抗生素的工业生产技术展开分析和讨论。

关键词：头孢菌素类;抗生素;工业生产技术

【中图分类号】 R563    【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2021）17--01

β-内酰胺型的抗生素是一种在医学和临床使用中最广泛、使用数量最多、效果最显著的抗生素类药物，尤其是头孢菌素抗生素有着抗菌能力强、疗效好、药物副作用小、可以直接口服等优势。因此，头孢菌素类抗生素已经成为我国抗菌消炎的主要药品，也是众多患者的福音，同时其工业生产能够带来可观的利润。在经济利益以及医学价值的共同推动下，头孢菌素类抗生素药品的工业生产将会不断完善和发展。

一、头孢菌素抗生素的概述

头孢菌素抗生素是β-内酰胺型抗生素中重要的品种之一，在临床应用中主要是在繁殖期对细菌的细胞壁进行破坏，以起到杀菌的作用，具有杀菌能力强、副作用小的优点，但是其造价一直较高，因此，在临床应用上经常使用青霉素或者红霉素来替代。在医学上通过去杀菌作用的不同进行分类，当前头孢菌素抗生素已经发展到第四代。

早期的头孢抗生素的活性很强，但是其杀菌范围较小，只在小范围内对革兰氏阳性菌具有很好的效果。而通过对第一代头孢抗生素的研究和完善，第二代抗生素的杀菌氛围有所增加，而由于其结构的不同又被分成两类，即酰胺头孢以及头霉素类。而当头孢菌素抗生素发展到了第三代时，其杀菌范围更广，其抗菌的活性程度也更高。在实际应用中，可以对许多细菌起到很好的杀菌效果。

第四代头孢抗生素是在最近几年才被研发出来的新型头孢菌素抗生素药物，在杀菌过程中主要是通过对细胞膜上的结蛋白进行反应，对革兰氏阳性以及阴性菌都有着极强的杀菌作用，因此是一种杀菌范围极广的抗生素药物。

二、头孢菌素抗生素的工业生产技术

在头孢菌素抗生素的工业生产中，主要是对其中间体7-ADCA和7-ACA进行改造，在中间体的第3位以及第7位上进行化学反应，进而获得中间体的衍生物质，形成头孢菌素半合成品，即由中间体的母核生成的衍生成分。这些半合成品将具有与中间体不同的化学性质。当前，7-ADCA的工业生产技术已经趋近于成熟，其化学扩环工艺以及青霉素G的脱酰化学反应等也研发的比较全面。同时，7-ACA的工业生产技术在传统的生产工艺上也研究出新的酶化生产工艺。

在传统的头孢菌素抗生素生产技术中，其合成7-ACA工艺的第一步就是使头孢菌进行发酵，获得头孢菌素C，C是头孢菌素的天然分子式，也是头孢霉素的化学次级代谢物质。通过发酵提取头孢菌素之后，需要对其第七位的分子结构进行脱酰反应，进而获得头孢菌素抗生素的中间体7-ACA，通过其中间体可以合成所有的头孢菌素的衍生药物。然而，在传统的头孢菌素抗生素工业生产工艺上还存在着许多的不足，首先這种生产技术的成本较高，而技术流程过于复杂，对环境也会造成一定的破坏，这些问题都极大的限制了抗生素的工业生产能力。所以，在人们对头孢菌素的研发中，开始将重点放在7-ACA的酶法制造上，而这种方法的核心就是合成头孢菌素酰化酶即CA。

在研发过程中，人们通过青霉素的生产工艺进行借鉴，试图找到一种酶来一次性将头孢菌素催化成7-ACA，这种酶就是CA。为此研究人员通过对所有菌株进行筛选和甄别，根据现有资料表明，所有头孢菌素的酶都是从土壤以及污水中生长出来的菌株提取而来，其中包括了芽孢菌株以及假单菌株等，当前工业生产所使用的菌株主要是假单菌株。经过研究发现，这些头孢菌素的分子结构相似性很高，同时对其进行活性实验后发现，这些头孢菌素的底物属于gl-7-ACA，同时这些CA对CPC的底物反应活性不高，因此不能直接应用于7-ACA的工业生产。

但是，通过对CA的研究以及对其进行酰洗化学反应，其生成的化学产品主要是GLA，即氨基的头孢酰化酶。虽然这种合成物质不能直接应用于工业生产，然而对头孢菌素的研发也起到了推动的作用。当前根据CA的性质不同，研发人员已经发行5种不同的CA，而其中每一种酰化酶的理化属性都具有很高的相似性。

到目前为止，对于使用酰化酶进行催化CPC进而获得7-ACA的生产工艺方式主要有两种：一次性酶制造法以及两步酶制造法。其中一次性酶制造法是直接使用酶对CPC进行催化反应，进而生产出7-ACA。而两步酶制造法是将整个制造过程拆分成两个阶段，通过DAAO以及GLA对CPC进行催化，合成7-ACA。在合成过程中，首先是将头孢菌素在氧化下使用DAAO进行催化反应，生产带有酮基的头孢菌素中间体，但是这种中间体的结构并不稳定，需要与GLA进行反应脱去其中的侧链，形成7-ACA。

在这两种中间体制造工艺中，一次性的制造技术是人们最理想的生产技术，但是由于酶的反应活性低，所以并不适合现代化的工业生产。因此只能使用两步酶法生产头孢菌素的抗生素中间体。

三、结论

总而言之，头孢菌素的抗生素药物是当前应用性最广泛的β-内酰胺型抗生素，这种抗生素的生产工艺业一直是药品制造行业研究的重点，其中生产抗生素的关键环节就是合成其中间体，在这一环节中主要是通过酶法人工合成7-ACA，进而对中间体的第3和第7位进行改造来获得各类头孢菌素抗生素药物。