Stattic增强三氧化二砷诱导急性髓样白血病THP1细胞生存和凋亡的机制

吴昌学，赵 艳，张 婷，张 健，禹文峰，柏 华，张启芳

(1. 贵州医科大学地方病与少数民族性疾病教育部重点实验室，贵州贵阳 550004；2. 贵州省医学分子生物学重点实验室，贵州医科大学，贵州贵阳 550004；3.贵州医科大学第三附属医院医学中心实验室，贵州都匀 558000)

三氧化二砷(As2O3; arsenic trioxide, ATO)能有效抑制急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)，但是对非APL的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)抑制效果不明显[1]，说明AML细胞对ATO耐药，但耐药机制不清。

ATO作用细胞的方式多样，除了诱导细胞凋亡和自噬[2-3]，ATO还能够诱导肿瘤细胞产生氧化应激产物(reactive oxygen species, ROS)[4-5]。ROS在化疗中具有双面性质。大量ROS可以杀死大部分肿瘤细胞，但是ROS能促使肿瘤细胞上调抗氧化基因表达以消除大量的ROS，以致于个别肿瘤细胞幸存，产生耐药[6-7]。越来越多的证据表明，AML细胞中ROS水平高于正常成髓细胞[8-9]。由于AML细胞已经上调其抗氧化蛋白以补偿ROS的剧增，因此无法耐受额外的ROS，而靶向的谷胱甘肽代谢可以使AML细胞减少[10]。也有研究报道，二氯乙酸则可以上调ATO诱导的ROS增强，从而达到抑制AML的作用[11]。这些研究说明，抑制AML细胞抗氧化能力或上调ROS水平是提高对AML细胞抑制能力的有效途径。

本课题组前期的研究表明，抑制AML细胞的信号传导和激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)活性能够抑制AML生存、增殖和诱导细胞凋亡的能力[12-13]。同时发现，激活乳腺癌细胞STAT3可以减少ROS，增强放疗耐受，而抑制STAT3则可增加ROS，增强放疗的敏感性[14]。研究还发现，ATO通过联合抑制JAK1/JAK2来抑制STAT3活性，增强ROS水平，可有效地抑制淋巴瘤细胞U937的凋亡[15]。激活STAT3增强肿瘤细胞耐药、上调抗氧化因子Nrf2水平[16]。……