PTEN基因在乳腺癌中的研究进展

李丹茜，胡敬龙， 李孟芸， 胡琴琴

(兰州大学第二临床医学院，兰州 730000)

国际癌症研究机构数据表明， 2020年，全球共有226万新发乳腺癌患者。作为抑癌基因，人的第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)的突变或丢失常与癌症相关。本研究就PTEN在乳腺癌中的发展、治疗等相关进展作一综述。

1 PTEN结构

PTEN基因于1997年在多种人类恶性肿瘤中发现，是具备编码磷酸脂酶活性蛋白的抑癌基因[1,2]，定位于染色体10q 23.31，全长200 kb，有9个外显子和8个内含子，翻译出403个氨基酸的PTEN蛋白。PTEN蛋白主要由N端的蛋白酪氨酸磷酸酶催化结构域、与脂质结合的C2结构域和C端的PDZ结构域及CK2磷酸化区构成。

2 PTEN功能机制

2.1 PI3K/AKT通路

磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路在外来信号刺激PI3K后，将PIP2磷酸化为PIP3，其结合并激活AKT。PIP3是PTEN的天然底物，PTEN通过去磷酸化来降低细胞内PIP3水平，降低PI3K/AKT通路的活性。杨悦等[3]上调乳腺癌细胞中与PTEN互补的miRNA-137的表达，p-AKT的含量明显增高(P<0.05)，提示 PTEN促进乳腺癌进展与调节PI3K/AKT通路相关。

2.2 FAK通路

FAK即黏着斑激酶，是细胞迁移侵袭的关键。PTEN可与FAK作用，降低其酪氨酸磷酸化作用，使FAK活性下降。莫志洋等[4]用淫羊藿次苷Ⅱ处理舌鳞癌后，p-FAK/FAK呈降低趋势(P<0.05)，PTEN蛋白呈升高趋势(P<0.05)，提示可能与其影响PTEN/FAK通路有关。

2.3 MAPK通路

MAPK通路即丝裂原活化蛋白激酶通路，外界信号级联激活MAPK，进而激活下游的信号，参与细胞的生长等环节。在癌症中会出现MAPK通路过度活化现象。利用PTEN基因沉默小鼠，发现其发生的乳腺癌中的pERK水平持续升高，提示抑制PTEN会触发MAPK通路的过度激活[5]。

2.4 CDK通路

CDK通路即细胞周期蛋白激酶，首先与细胞周期蛋白D结合。CDK4/6可以缩短细胞生命周期，使得视网膜母细胞瘤蛋白(RB)在更短的时间内磷酸化，促进细胞复制。PTEN升高可降低CDK活性，使RB去磷酸化，抑制了DNA复制。郭文利等[6]通过上调乳腺癌PTEN的表达，发现CDK4、细胞周期蛋白D的表达也降低(P<0.01)，提示了两者的调节关系。

3 PTEN与乳腺癌

3.1 转移、浸润

乳腺癌细胞的转移和侵袭与PTEN基因的失活和低表达密切相关。宫晓红等[7]通过特异性调控MDA-MB-435(乳腺癌高转移细胞)PTEN的表达，来观察乳腺癌的进展，当特异性使肿瘤细胞中PTEN的表达上调后，其恶性程度得到抑制；反之，肿瘤细胞的转移及侵袭能力显著增强。另外，检测PTEN在癌组织和癌旁组织的表达水平，发现癌组织中PTEN的表达水平明显低于癌旁组织，并且在MDA-MB-435中的PTEN的表达水平也低于常规乳腺癌细胞MCF-7中的表达水平(P<0.05)。相似的，Sun等[8]发现PUF60蛋白在乳腺癌组织异常高表达抑制了PTEN的表达，同时也促进PTEN下游的p-AKT、PI3K等的表达，此过程与淋巴结转移的高发生率(P=0.018)和高TNM分期(P=0.01)密切相关。

3.2 凋亡、增殖

除了与乳腺癌细胞的浸润和转移密切相关外，PTEN基因的缺乏和低表达也可抑制癌细胞的凋亡。现已有相关研究表明[9]，PTEN基因的高表达借助对PI3K/AKT信号通路的抑制作用，诱导乳腺癌细胞发生凋亡。而对乳腺癌细胞增殖的调控，PTEN基因可能起着双重调节作用。Li等[10]发现与相邻的正常组织相比，癌基因HOXC13-As的表达上调能够下调miR-497-5p的表达(P<0.001)，从而挽救了作为miR-495-5p靶标的PTEN基因的表达，从而促进乳腺癌的增殖及生长。而另一方面，PTEN基因的低表达对乳腺癌的增殖起着促进作用。孙志微等[11]利用三阴性乳腺癌细胞，检测细胞生长抑制率和P-FAK、P-AKT的表达水平，结果显示，PTEN的表达可抑制乳腺癌细胞的FAK磷酸化(P<0.05)，抑制肿瘤细胞生长。

3.3 预后

乳腺癌患者群体中，影响PTEN表达水平的因素主要有肿瘤体积、淋巴结转移等，而且往往提示预后不良。Li等[12]进行了一项Meta分析来评估PTEN表达水平与乳腺癌临床病理特性以及预后具有直接的相关性。研究显示，PTEN表达水平降低与乳腺癌侵袭行为(包括肿瘤较大、淋巴结转移等)明显相关。此外，PTEN缺失还与无病生存期和总生存期较短之间存在显著相关性(P<0.000 1)。此研究提出，PTEN有望成为一种预后标志物，在乳腺癌治疗的临床决策中提供有效的预后信息。

3.4 耐药性及治疗

多药耐药是乳腺癌复发和死亡的最常见原因之一。大量研究表明，PTEN表达水平与乳腺癌耐药性呈现显著相关性，且可以此为切入点提出新的治疗方案。Yin等的研究提出，miR-221可通过抑制其直接靶点PTEN基因的转录，激活其下游通路，从而使乳腺癌对阿霉素的耐药性更强。因此，miR-221/PTEN轴可能成为治疗化疗耐药乳腺肿瘤的一个新方向。此外，Liu等对于紫杉醇耐药的乳腺癌也做了一定的研究，其研究发现，转凝蛋白2(Transgelin 2)过表达可增强人乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。而且，Transgelin 2可通过直接与PTEN相互作用，激活PTEN下游通路，使乳腺癌对紫杉醇的耐药性增强。因此，Transgelin 2也可以成为乳腺癌治疗的一个新思路。Ye等的研究发现，Spalt-like transcription factor 2 (SALL2)表达在他莫昔芬治疗期间显著降低。沉默SALL2可诱导雌激素受体和PTEN的下调，并激活AKT/mTOR信号，导致阳性乳腺癌的雌激素非依赖性生长和他莫昔芬耐药性，为他莫昔芬耐药乳腺癌的治疗提供了方向。

3.5 PTEN与乳腺癌的表型转化

除此之外，PTEN异常表达还对乳腺癌细胞的表型转化有一定的影响。在乳腺癌的发生过程中，上皮-间充质转化(EMT)是一个经常被激活的胚胎程序，并且还与肿瘤的浸润和侵袭有一定的关系。抑癌基因PTEN的失活已被证明可诱导乳腺癌发生EMT。Qi{Qi, 2020 #34}融合了野生型和PTEN缺失型乳腺癌细胞，发现PTEN基因的恢复可以重组的乳腺癌细胞从成纤维细胞的形状转化为上皮细胞(P<0.005)，并且抑制了肿瘤细胞的生长以及下游靶标AKT的激活，这些证据证明，抑癌基因PTEN的恢复将具有间质特性的乳腺癌细胞转化为上皮表型，并且抑制了癌细胞的活性。

4 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发生涉及基因、环境等多种因素。PTEN及其相关靶点的研究逐步成为当前的研究热点。随着研究进展，PTEN将会为乳腺癌的早防早治提供更多新的思路和策略，并奠定治疗基础。