抗蛋白质粘附的聚合物材料

段英伎，刘袖洞

（大连大学 环境与化学工程学院，辽宁大连 116622）

生物医用材料是能够修复、替换或增强人体受损组织或器官功能的一类特殊材料，其需要进入人体才能发挥功能，如药物载体材料、植入材料等，这就要求它们要与人体具有很好的生物相容性，不引起人体组织的免疫排斥。但是，这些材料作为异物进入人体，很难与体内分子、细胞、组织和器官等完全适应。抗蛋白质粘附作用是指有效抵抗蛋白质的非特异性粘附，它会直接受到多种复杂因素的影响，包括材料的物理化学反应性质（亲疏水性、带电官能团的分布等）、蛋白质本身化学性质以及位于蛋白质与固体材料界面的水化层等诸多因素[1]。其中，影响蛋白质粘附的首要因素就是材料表面的亲疏水性。

1 抗蛋白质粘附的机理

1.1 空间排斥理论

当一个蛋白质分子接近一种材料的表面时，长链被压缩以产生弹性排斥力，这种柔性聚合物中产物的空间排斥力具有抗蛋白质粘附性能，它能够阻碍蛋白质分子的粘附。聚合物链的长度和厚度在生物抗蛋白质粘附中起着至关重要的作用，PRIME 等[2]和FENG 等[3]从不同角度阐述了长链聚合物材料的抗蛋白质粘附特性。一般来说，链段存在的时间越久，表面覆盖范围就越大，材料的抗蛋白质粘附效果就越好。

1.2 水化层理论

水化层理论又称隔水层理论，该理论指出在各种材料主体表面建立亲水性涂层表面，能够大大提高材料表面的抗蛋白质粘附性能。当蛋白质和材料表面互相接近时，水分子会迅速排出，从而降低蛋白质和材料间的能量屏障，导致蛋白质脱水并粘附在材料表面上[4]。在材料表面增加水化层可以避免蛋白质和材料直接接触，形成抗蛋白黏附的屏障，因此材料表面的水化能力已经成为衡量材料抗蛋白质粘附的重要因素之一。

2 抗蛋白质粘附材料的分类

抗蛋白粘附材料种类繁多，分类方法也很多，本文将抗蛋白质粘附的材料分为聚乙二醇（PEG）、两性离子材料和混合材料3 类。

2.1 PEG

PEG 及其衍生物的结构单体为聚醚（-CH2CH2O-），链的末端为羟基，可与水分子形成氢键水化层。长分子链和侧链分支能够增加分子链的迁移性和空间位阻，从而起到较好的抗蛋白质粘附效果。抗蛋白质粘附性能与材料表面PEG 的链长和分子密度有关：PEG 分子链越长，相对应的链流动性就越好，空间位阻效应越小，蛋白质在表面的有效粘附就越弱；PEG分子链之间密度越大，相应的材料空隙越窄，蛋白质粘附在材料表面的空间位阻越大，越不利于蛋白质在表面的有效粘附。

ZHENG等[4]研究了具有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的藻酸盐/壳聚糖/藻酸盐水凝胶微胶囊的化学改性，指出其能够减少非特异性蛋白质的粘附：相同接枝度（DS）情况下，具有较长分子链的MPEG 比较短分子链的MPEG 抗蛋白粘附效果好；MPEG 表观接枝密度随DS 的升高而降低，抗蛋白粘附能力随DS 的升高呈现先降低再提高的趋势，当DS 为5%时，微胶囊抗蛋白质粘附能力最强，可将免疫球蛋白粘附量减少70%，将纤维蛋白原粘附量减小48%。

2.2 两性离子聚合物

两性离子聚合物是一种同时具有阴、阳离子基团的聚合物，近年来研究较多的是磷酰胆碱聚合物、羧基甜菜碱聚合物和磺基甜菜碱聚合物。两性离子所携带的正负电荷基团可以通过静电相互作用和离子化溶剂作用结合自由水分子，形成强水化层，使材料表面具有超亲性，这一水化层对接近表面的蛋白质产生强烈排斥作用，从而达到抗蛋白质粘附效果。

磺基甜菜碱由磺酸阴离子基团和季铵盐阳离子基团组成。王艺璇等[5]通过种子半连续法合成出具有不同亲疏水单体比例的两亲性两性离子共聚物（ASC），以磺基甜菜碱两性离子（SBMA）为亲水单体，以甲基丙烯酸三氟乙酯（TFMA）为疏水单体，对乙酸-醋酸乙烯共聚物（EVA）薄膜上进行涂覆改性，得到EVA 涂覆改性膜（EVA-ASC），利用考马斯亮蓝法和耗散型石英晶体天平法测定改性薄膜表面的抗蛋白质粘附性能。实验结果表明，与EVA未改性薄膜相比，EVA-ASC（亲水单体∶疏水单体=1.8 ∶1）的蛋白质粘附量为8.63 μg/cm2，相比减少92.1%，EVA-ASC 改性薄膜的抗蛋白粘附性能显著提高。

由于两性离子聚合物的极性强，它只溶解在高极性溶剂（如水、乙醇等）中，与其他低极性单体共聚非常困难；此外，含有两性离子聚合物的材料遇水后溶胀造成其机械强度降低以及在固体表面不容易固定等问题使得这些材料的应用受到一定的限制。目前，两性离子聚合物材料的研究还处在初始阶段，对于两性离子聚合物抗蛋白质粘附机理还需更深入的探索，以便更好地指导开发生物医用材料。

2.3 两亲聚合物

亲水性表面通常是由一种或几种亲水性聚合物修饰而成的，在较为复杂的环境中，会因缺乏稳定性或遭到破坏而丧失抗蛋白质粘附的性能。而具有双亲性聚合物形成的亲水性表面由于亲疏水部分相容性差，会发生微相分离，进而形成纳微米尺度分相区域，导致表面出现复杂的拓扑结构，降低了蛋白质在其表面粘附的熵和焓驱动力，从而抑制蛋白质在材料表面的粘附。

ZHU 等[6]使用亲水性丙烯酸酯单体和疏水性甲基丙烯酸2-全氟辛基乙酯（FMA）通过自由基引发的共聚反应合成两亲聚合物，将氟化基团成功嵌入聚丙烯酸酯中。蛋白质粘附实验表明，随着本体/内部聚合物层（k）的减少，决定蛋白质粘附的关键因素逐渐从聚合物的表面转移到其内部区域，并且当k 约为12 时，合成的聚合物表面上牛血清白蛋白和人血浆纤维蛋白原的粘附最小。

3 结语

蛋白质在生物材料表面粘附的研究属于生物相容性的一个分支，目前对其机理的研究还处于起步阶段，暂时没有成熟的理论支撑。另外，检测蛋白粘附量方法的原理各不相同，也存在一定的误差范围，导致研究结果差异性较大，难以形成比较一致或有规律性的结论。

随着材料生物相容性的研究不断深入，蛋白质-生物材料、细胞-生物材料的相互作用机理逐渐明晰，可指导高分子化学和生物材料领域的研究者有目的地进行分子设计，推动生物材料作为植入材料、药物缓控释载体、组织支架等方面的临床应用。