注射用透明质酸的应用进展

刘兰婷，吴 琳，曾戴琳，于 波

面部老化是多种因素共同作用的结果，包括慢性光损伤引起的皮肤弹性减低，脂肪再分布，真皮成分的丢失等。皮肤填充治疗的目标是重建萎缩的皮下脂肪及真皮，使之恢复到更年轻的状态。透明质酸（hyaluronic acid，HA）是一种广泛存在于人体皮肤中的一种酸性黏多糖，是细胞外基质的主要成分，具有维持皮肤组织稳定及保持皮肤弹性的功能。因其具有非免疫原性，较少出现过敏反应，也是最常用的真皮填充剂之一。近20年来，面部年轻化治疗的需求日益增长，根据美国整形外科协会的数据，仅2014年透明质酸的填充治疗在美国达160万次[1]。目前透明质酸填充技术已经日趋成熟，新的产品及治疗手段不断涌现，对于填充后的不良反应也有更新的认识，本文对填充用透明质酸的新产品，新技术及对填充后不良反应的研究进展综述如下。

1 透明质酸的新产品

透明质酸是真皮中一种关键的糖胺聚糖，具有非免疫原性。用于软组织填充的HA为交联透明质酸，是一种理想的软组织填充剂。新的透明质酸产品更关注真皮深层及皮下脂肪层的软组织填充以及更持久的填充效果，表1列举了2016—2018年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于软组织填充的新产品及其适应证。

1.1 Restylane® Lyft With Lidocaine

Restylane®Lyft With Lidocaine是一种含0.3%利多卡因的大分子可注射透明质酸凝胶，由瑞典Q-Med AB公司研发，主要用于真皮深层至皮下注射以改善中重度面部皱纹（如鼻唇沟），以及皮下至骨膜下的注射来充盈面部轮廓。2018年FDA批准了其用于21岁以上成年人矫正手背部容量不足的新适应证，使其成为首个用于手部年轻化治疗的药物[2]。

1.2 Juvederm®Vollure XC

Juvederm®Vollure XC 是一种含0.3%利多卡因交联透明质酸凝胶植入物，浓度为17.5 mg/ml，由美国Allergen公司研发。2017年FDA批准其用于真皮中深层注射以改善中重度皱纹的适应证。在对该产品的临床观察中，对117例受试者鼻唇沟皱纹进行填充治疗，6个月后仍有改善（鼻唇沟严重程度量表，nasolabial fold severity scale，NFSS评分＞1分）的受试者占93.2%；其中50%以上的受试者可以获得长达18个月的维持时间，是当前填充效果最持久的透明质酸产品。

1.3 Juvederm® Volbella XC

Juvederm®Volbella XC是一种含0.3%利多卡因低浓度透明质酸凝胶，由美国Allergen公司研发。2016年被FDA批准用于唇部填充和矫正口周纹。在临床研究中，Juvederm®Volbella XC单次注射唇部填充治疗可为61.8%受试者带来长达1年甚至更久的唇部提升效果（唇部丰盈度，lip fullness scale 2, LFS2评分＞1分）。而Restylane®silk（FDA于2014年批准的第一款用于唇部及口周填充的透明质酸产品）提供的数据中没有包含6个月以上的填充效果观察。

1.4 国产透明质酸

国内的透明质酸产品种类较多，我国授批的可注射透明质酸产品的厂家有上海其胜、华熙福瑞达、北京爱美客、北京蒙博润生物、杭州协合、和康生物和常州药物研究所等。表2中列举了我国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration,CFDA）批准的常见透明质酸产品及其适用范围[3]。

表1 2016－2018年FDA批准的透明质酸填充剂产品

表2 我国CFDA批准的HA产品及适应证

2 透明质酸注射的新方法

2.1 透明质酸填充的新适应证

透明质酸填充用于年龄相关的体积缺失[4]，凹陷性瘢痕或萎缩，部位以两颊和鼻唇沟为主。Khosravani 等[2]介绍了透明质酸手背部的注射方法：局部麻醉消毒后，将0.5 ml透明质酸分别填充至手背的4个凹陷性网状区域，注射时需拉紧手部的皮肤以避开静脉和肌腱，注射后局部按摩使透明质酸均匀分布。此外，透明质酸也被报道用于痤疮后瘢痕的填充。Goodman和Den Broek[5]对5例痤疮后的凹陷性瘢痕进行透明质酸填充，可以使瘢痕部位填平，在视觉上更平滑。

2.2 透明质酸面部填充的新方法

透明质酸除了可以补充缺失的脂肪和真皮组织外，也可以起到支撑和调节肌肉运动的作用。De Maio[6]报道了通过肌内注射透明质酸调节面部肌肉运动的治疗方法。与肉毒毒素相比，透明质酸对较弱的肌肉起到支撑作用，可以更好地平衡面部肌群的运动。为了减少透明质酸填充在操作过程中可能对注射部位血管神经的损伤，预防针尖刺破血管导致的血管栓塞，有学者提出使用钝针进行填充治疗。Hexsel等[7]通过金属钝针与传统针头进行透明质酸鼻唇沟填充的半脸对照研究，发现治疗后两侧改良的Fitzpatrick评分及全球美学评分无显著差异，而钝针注射术后的疼痛、肿胀、出血等不良反应与传统注射器对比显著减轻。Wu等[8]对9种注射用钝针的电镜显微结构和血管穿刺性能进行比较，发现针头侧面开口的大小以及内壁结构与注射的速度有关，而其刺破血管大的能力与针头的截面积和圆润程度有关。Juvederm®Voluma XC已获批使用钝针进行面部填充治疗。

2.3 透明质酸与肉毒毒素的联合治疗

肉毒毒素是一种神经毒素，作用于胆碱能神经末梢，放松肌肉以达到去皱的目的。有研究表明肉毒毒素可以通过放松肌肉减少局部组织对透明质酸的挤压，避免移位和外渗，同时减少透明质酸的用量，延缓透明质酸的降解，提高患者满意度。Zhang等[9]对比单用肉毒毒素A与两者联合疗法改善患者的眉间纹、额纹及鱼尾纹，发现联合治疗对皱纹的改善更明显，除皱效果更持久（联合治疗组在治疗12个月后的患者满意度显著高于对照组），且不良反应两组无差异。刘波等[10]通过病例对照研究，发现A型肉毒毒素联合透明质酸对下面部轮廓的重塑与单用A型肉毒毒素治疗相比，可以获得更好的美学提升。

3 透明质酸不良反应的新进展

虽然透明质酸被认为具有组织相容性好，低致敏性，且具有治疗可逆性等优点，但随着其应用越来越广泛且规范化程度不足，更多的不良反应被报道。其中严重的不良反应（感染、过敏及栓塞）可能引起失明甚至危及生命。目前国内外发表了多篇对严重不良反应的早期诊断与处理的共识[11,12]，以提高透明质酸填充治疗的安全性。此外，新的诊断和治疗方式有助于最大程度减少不良反应对患者造成的影响。

3.1 多普勒超声在血管栓塞诊疗中的应用

血管栓塞是透明质酸注射最严重的并发症，由于面部的解剖结构复杂，血管分支多，部分操作者技术不规范等，注射后栓塞时有报道。栓塞的部位会发生缺血坏死，而累及眼动脉会造成失明。Lambros[13]提出通过多普勒超声检测准备定位血管的位置，可以提高患者的安全性。Schelke等[14]在多普勒血管超声引导下对21例早期注射后血管栓塞的患者进行透明质酸酶溶解，对坏死区域注射30～50 U的透明质酸酶即可逆转栓塞，减少肿胀等不良事件的发生。

3.2 透明质酸酶应用的新观点

透明质酸的优势之一在于注射后出现并发症可以用透明质酸酶溶解，尤其是在透明质酸血管并发症的早期注射可以显著降低坏死的风险和程度[15]。对于透明质酸注射导致的结节溶解方法建议如下：500 U透明质酸酶使用2.5 ml生理盐水稀释，取0.1 ml再用生理盐水稀释到2 ml，终浓度为100 U/ml。溶解0.1 ml体积的透明质酸至少需要10 U透明质酸酶，可以根据注射剂量来计算透明质酸酶的用量。也可以根据皮损大小估算透明质酸酶的用量，一般直径＜2.5 mm皮损，单点注射，每点10～20 U，直径2.5～1 cm大小皮损，2～4个注射位点，每点10～20 U，必要时重复。对于透明质酸填充导致的局部血管栓塞建议在注射部位及可能出现坏死的所有区域注射至少200～300 U的透明质酸酶（必要时剂量可提高至500～1 500 U），每天重复注射1次，至少注射2 d。每24 h对患者评估1次，直到出现不可逆的组织坏死或血管重建迹象时停止注射[16]。

不同的透明质酸可能需要不同剂量的透明质酸酶进行溶解。Jones 等[17]通过对比透明质酸酶在体外溶解24 mg/ml均质型透明质酸、20 mg/ml颗粒型透明质酸和4 mg/ml颗粒型透明质酸3种类型的透明质酸的剂量与时间关系，发现24 mg/ml均质型透明质酸更不易被同等剂量（20 U和40 U）的透明质酸酶降解，可能与其浓度、交联程度和制备工艺有关。