组蛋白脱乙酰酶2-核转录因子-κB/激活蛋白-1介导的重度哮喘对糖皮质激素不敏感的分子机制

邓 至 邹依宁 毕 晶 闵智慧 曾瑜真 毛若琳 姜志龙 陈智鸿△

（1复旦大学附属中山医院急诊科，2病理科，3呼吸科，4实验研究中心 上海 200032）

哮喘是最常见的呼吸系统慢性疾病，影响全球3.6亿人口，患病率约为12.6%，每年导致至少40万人死亡［1］，中国约有三千万哮喘患者［2］。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是治疗哮喘的一线药物，大部分患者正规使用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）能达到疾病控制效果［3］。然而，有5%～10%的患者在使用高剂量ICS或长期口服GC情况下仍有哮喘的持续症状，这些患者被归为重度哮喘或难治性哮喘，其病情控制一直是哮喘治疗的难题［4-5］。

GC因其强大的抗炎作用，在慢性气道炎性疾病的治疗中占据重要地位。抗炎作用的发挥主要通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）介导。GC穿过细胞膜并与细胞质中的GR结合，使GR构象发生改变并与热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）解离，GR随之磷酸化，从而暴露核定位信号而转入细胞核。在细胞核内，GR通过直接基因调控和间接基因调控调节靶基因转录，发挥抗炎作用。直接基因调控主要依赖GR形成同二聚体并结合抗炎基因启动子区的糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response element，GRE），促进组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）的结合，从而增加抗炎基因转录；间接基因调控主要是通过活化的GR结合HDAC等抑制因子而发生去乙酰化，从而与核因子-κB（nuclear transcription factorkappa B，NF-κB）和激活蛋白-1（activating protein，AP-1）等促炎基因转录因子形成复合物，并使之失活，最终减少促炎基因的表达［6-7］。在哮喘中，GC主要通过间接基因调控作用发挥抗炎效应。

近年来诸多研究致力于探讨重度哮喘对激素敏感性下降的机制，包括炎性转录因子的过度表达，组蛋白乙酰化异常，免疫介导的细胞因子的失调，GR的结合活性及核转移降低等［8-10］，从GC/GR及HDAC角度研究的并不多见。……