柠檬腈的研究进展

王九龙，廖圣良，张 桧，饶小平，陈尚钘，王宗德

（1.江西农业大学·林学院，国家林业草原木本香料（华东）工程技术研究中心，江西 南昌 330045；2.江西省林业科技推广和宣传教育中心，江西 南昌 330038；3华侨大学·化工学院，福建 厦门 361021）

柠檬腈是一种与柠檬醛香气接近的新型香料品种，具有新鲜类柠檬样香气。与柠檬醛相比，其香味更持久，性能更稳定，可作为柠檬醛的替代物[1]。此外，柠檬腈在加香产品形成新香型的过程中起着重要作用，添加柠檬腈的加香产品具有一种天然的韵味，香味更具自然感。因此，柠檬腈受到调香界的广泛欢迎。柠檬腈在许多行业中具有广泛的应用，例如：在日化行业，经常用于肥皂、洗涤剂以及化妆品类香精的加香中[2-4]。此外，柠檬腈在食品、农药、医药等领域也具有广阔的应用前景。

柠檬腈广泛存在与许多天然植物当中，但是市场中尚无天然提取的柠檬腈销售。目前，柠檬腈主要是通过人工合成制备[3]。近年来，关于柠檬腈的特性及其制备一直广受关注并获得了较大的研究进展，但尚无相关综述文章对其进行总结分析。为了更好地了解柠檬腈，本文综述了近年来柠檬腈的研究进展，对柠檬腈的性质、天然来源、制备方法、应用和未来发展趋势等进行了总结分析，旨在为柠檬腈的综合开发利用提供理论参考。

1 柠檬腈的简介

柠檬腈是由香叶腈和橙花腈组成的混合物，其分子式为C10H15N,化学名为3,7-二甲基-2,6-辛二烯腈[4]。其结构式见图1。

图1 柠檬腈的结构式Fig.1 Formula of citonitrile

1.1 柠檬腈的理化性质

柠檬腈为淡黄色透明状液体[5]，相对密度0.860～0.872(25℃)，沸点247～248℃（760.00 mmHg）[6]，折光率1.4730～1.4750，几乎不溶于水，易溶于油类和乙醇[7]。在酸性条件下不稳定，在温和碱性条件下较稳定[8]。

1.2 柠檬腈的香气特征

柠檬腈具有新鲜油脂样类似柠檬味香气，少量时香气更好（一般用量0.5%～3%即可起到明显修饰香气的作用[9]）。一般认为柠檬腈与柠檬醛具有相似香气，且在调香界中普遍被作为柠檬醛的替代物，以便解决柠檬醛不稳定的缺点。Arctander等[10]指出柠檬腈在香味上不可能完全替代柠檬醛，若在香精配方中使用较柠檬醛量少时香气较为接近柠檬醛。且对比相应的醛类香料，柠檬腈的香气强烈且持久、具有明显的穿透性且香味较稳定。

1.3 柠檬腈的毒性

一种香料从研发到应用不可避免的需经过毒性检验。早在1974年美国香料物质研究（RIFM）就对香叶腈进行了毒性检验。通过大鼠和家兔口服或皮肤途径给药实验发现，大鼠经口LD50为4.15 g·kg-1，家兔经皮LD50为4.3 g·kg-1[11]。1980年，美国香料物质研究所（RIFM）又发表了柠檬腈的安全毒性和人体皮肤刺激性报告，报告指出柠檬腈对皮肤的刺激性（石蜡油溶液）为12%无刺激，对皮肤的过敏性（石蜡油溶液）为12%无过敏性[12]。1989年，美国香料物质研究所（RIFM）对香叶腈的吸入毒性进行检测，结果表明吸入毒性较低，给药后4 h的LC50大于5.2 mg·L-1[13]。2001年，Potter等[14]介绍了通过比色法来测定皮肤使用芳香腈后释放无机氰化物的研究，并通过对大鼠皮肤使用柠檬腈来评估无极氰化物的释放量，研究表明在大鼠皮肤涂抹香叶腈，只有微量氰化物释放[15]。2005年，Kemper等[16]报道指出不释放无机氰化物的代谢途径和较低水平的皮肤吸收都表明，香叶腈具有较低皮肤毒性。

1.4 柠檬腈的生物活性

1.4.1 抗菌活性

周玉慧等[17]在研究柠檬醛及其衍生物的抗菌活性时发现，柠檬腈对辣椒疫病菌和枇杷炭疽病菌的EC50分别为11.5 mg·L-1和11.25 mg·L-1，相同测试条件下，多菌灵对辣椒疫病菌和枇杷炭疽病菌的EC50分别为29.75 mg·L-1和18.99 mg·L-1。这表明，柠檬腈对植物病原真菌辣椒疫病菌和枇杷炭疽病菌具有一定的抗菌活性。此外国颖等[18]还发现柠檬腈对油茶炭疽病菌具有较好的抗菌效果。郭丹等[19]的研究也进一步说明了柠檬腈对油茶炭疽病菌具有较好的抗菌活性，并发现柠檬腈还对西瓜枯萎病菌和水稻稻瘟病菌具有较好的生长抑制活性。上述研究表明，柠檬腈对于植物病原真菌具有广谱抗菌活性，有望作为先导化合物进一步用于新型抗菌剂的开发。

1.4.2 驱避活性

烟粉虱作为一种入侵生物，对我国经济造成了巨大损失。2014年，在一项芹菜、莴笋、苋菜和菠菜与黄瓜间作对烟粉虱的抑制作用的研究中发现[20]，菠菜和芹菜的提取物对烟粉虱具有驱避作用，而芹菜挥发物中起驱避作用的主要成分为香叶腈。2016年，在一项筛选植物挥发物以防治烟粉虱的研究中发现，部分植物挥发物，如芹菜和木耳菜的挥发物对植物烟粉虱具有驱避作用[21]，而挥发物的主要成分为柠檬腈。

2 柠檬腈的来源与制备

2.1 天然来源

目前，天然柠檬腈的成品尚未上市，相关制备方法也鲜见文献报道。但有研究报道了在元宝枫叶、光叶红蜡梅和红富士苹果的花中含有天然柠檬腈。2014年，宋秀华等[22]研究表明，在采用不同的方式对元宝枫叶片挥发性成分进行分析时发现，其成分主要以脂类和萜烯类为主，其中柠檬腈是检测出的10种化合物之一。2015年，王艺光等[23]研究表明，在对光叶红蜡梅花的挥发性化学成分进行分析发现，其中包含脂类、萜烯类、腈类、酮类以及烷烃类等五大类物质，其中腈类全部为柠檬腈，且占挥发物总量的27.66%。2018年，马卫华等[24]从红富士苹果花的挥发性成分中检测出21种挥发性物质，分为醇类、芳香烃类、腈类、烷烃类、脂类、烯类、醛类和酸类，其中腈类全部为橙花腈，且占总挥发物的4.6%。这些研究发现对于天然柠檬腈的分离和制备具有重要的指导价值。未来的研究可以进一步从更多的植物中筛选含有天然柠檬腈的植物，开展相关良种繁育研究，培育高天然柠檬腈含量的植物新品种，同时开展天然柠檬腈的提取分离研究，开发天然柠檬腈产品。

2.2 人工制备

2.2.1 以长链脂肪族胺为原料合成柠檬腈

该类反应主要是以长链脂肪族胺为原料，O2为氧化剂，在其它各类催化剂的作用下生成柠檬腈（反应方程式见图2）。

图2 长链脂肪族胺合成柠檬腈的反应式Fig.2 Synthesis of citonitrile from long-chain aliphatic amine

2015年，Jagadeesh等[25]报道了以可重复使用的“纳米级Fe2O3”为基础催化剂，利用分子氧选择性地和对环境良好的伯胺氧化合成结构多样的芳香脂肪族和杂环腈，其中柠檬腈的产率为85%。2016年，Natte等[26]报道了一种可重复使用的“氧化钴基纳米”催化剂，在O2做氧化剂的情况下，催化脂肪族胺和苄胺合成腈的过程，其中柠檬腈的产率为79%。2017年，Ray等[27]报道了以O2为氧化剂，钌氢化物配合物为催化剂，甲苯为溶剂，将胺氧化成腈和亚胺。且在该报道中提及：在将长链脂肪族胺选择性地转换为各自腈类时，没有亚胺等副产品的产生，其中柠檬腈的产率为95%。

2.2.2 以柠檬醛为原料合成柠檬腈

以柠檬醛为原料合成柠檬腈的常用方法主要有肟化脱水法和催化氨氧化法。

1）肟化脱水法。以柠檬醛为原料，和羟胺（硫酸羟胺、盐酸羟胺）发生反应，生成柠檬肟，又在脱水剂的脱水作用下生成柠檬腈，并在反应过程中加入合适的催化剂促进反应速率。

1994年，沈睿漫等[28]报道了以柠檬醛含量为85%的山苍子油为原料，和盐酸羟胺在碱性条件下发生反应，运用乙酸肝做脱水剂生成柠檬腈（反应方程式见图3），并讨论了柠檬醛含量、不同碱性条件、不同温度等对柠檬腈产率的影响，最终产率为66%。

图3 山苍子油和盐酸羟胺合成柠檬腈的反应式Fig.3 Synthesis of citonitrile by using Litsea cubeba oil and hydroxylamine hydrochloride

该方法直接以山苍子油为原料合成柠檬腈，大大降低了由山苍子油提取柠檬醛或直接购买柠檬醛所产生的经济成本，但由于山苍子油组成成分中还含有其它物质，从而导致所合成的柠檬腈产率较低。

1997年，农克良等[29]在前人基础上，改良实验条件，使柠檬腈的产率达到85%。1998年又提出采用KOH-Al2O3催化脱水合成柠檬腈[30]，并于2000年提出了“碱相转移催化脱水法”[31]（反应方程式式见图4），探讨了不同固体碱的脱水效果和不同PTC的催化效果，从而得出KOH-TBAB为最佳条件，并进一步研究了KOH和TBAB的用量对柠檬腈产率的影响，柠檬腈最终产率为92.2%。

图4 碱相转移催化脱水法合成柠檬腈的反应式Fig.4 Synthesis of citonitrile through phase transfer catalytic dehydration method under alkaline conditions

该方法通过对比几种不同催化剂和脱水剂的效果，从而得出最佳催化剂和脱水剂，大大提高了柠檬腈的产率。

2003年，崔志敏等[32]报道了以柠檬醛和硫酸羟胺为原料，乙酸酰为脱水剂，反应生成柠檬腈（反应方程式见图5），最终产率为89.7%。

图5 柠檬醛和硫酸羟胺合成柠檬腈的反应式Fig.5 Synthesis of citonitrile by using citral and hydroxylamine sulfate

该方法首次尝试柠檬醛与硫酸羟胺发生反应，且使用的柠檬醛为干山苍子提取，也为柠檬腈合成反应的多样性提供实验依据。

2005年，周文富等[33]报道了直接以山苍子油为原料，和硫酸羟胺发生反应生成柠檬肟，并用乙酸酐作脱水剂，在中性相转移催化剂催化脱水作用下生成柠檬腈（反应方程式见图6）。最终产率为78.0%。

图6 山苍子油和硫酸羟胺合成柠檬腈的反应式Fig.6 Synthesis of citonitrile by using Litsea cubeba oil and hydroxylamine sulfate

该方法首次以山苍子油和硫酸羟胺发生反应生成柠檬腈，相对于山苍子油与盐酸羟胺反应生成柠檬腈，产率有所提高，且直接使用山苍子油大大降低了经济和能耗成本。但由于山苍子油所含物质较杂，从而导致产率较低。

2008年，黄祖良等[34]报道了以柠檬醛和和盐酸羟胺为反应物，在微波辐射和相转移催化剂聚乙二醇-600催化作用下，并在SiO2/Na2CO3-NaOH混合碱促进作用下合成柠檬腈（反应方程式见图7）。同时探讨了不同相转移催化剂、PTC用量、微波加热时间、不同碱以及原料摩尔比等对产率的影响，最终产率为90.7%。

图7 微波辐射法合成柠檬腈的反应式Fig.7 Synthesis of citonitrile through microwave radiation method

该方法首次尝试在微波辐射下“一步法”合成柠檬腈，避免了溶剂使用、经济成本、反应时间长和能量损失等问题。

2）催化氨氧化法。以柠檬醛和氨（氨气、氨水）为反应物，在催化剂的催化作用和氧化剂的氧化作用下生成柠檬腈。常用的催化剂有：金属氯化物、金属氧化物、硫酸盐、硝酸盐等。常用的氧化剂有：H2O2、O2、活性金属氧化物等。

1996年，郑海林等[35]报道了一步“催化氨氧化法”合成柠檬腈，指出以柠檬醛为原料持续通入氨气，并通过对不同金属氧化物催化活性对比，采用15%CuO/Na·4A型分子筛做催化剂，在硝酸铜的氧化作用下生成柠檬腈（反应方程式见图8），最终产率为92%。

图8 一步“催化氨氧化法”合成柠檬腈的反应式Fig.8 Synthesis of citonitrile through one-step catalytic ammoxidation

该方法改良了传统的柠檬腈合成方法，通过柠檬醛的氨化和氧化反应生成柠檬腈，具有经济成本低、操作便捷和污染性较小等优点。但需要在高温下反应，以及需要持续通入氨气，仍具有一定的操作危险性。

2013年，Wang等[36]报道了“液相催化氨氧化法”合成柠檬腈。指出以柠檬醛为原料，和氨水发生反应，氯化亚铜做催化剂，H2O2为氧化剂进行滴定，滴定完全后在25℃下反应4 h生成柠檬腈（反应方程式见图9），最终产率为91.2%。

图9 液相催化氨氧化法合成柠檬腈的反应式Fig.9 Synthesis of citonitrile through liquid phase catalytic ammoxidation

早在2000年，Erman等[37]报道了利用氨和过氧化氢将醛氧化成腈的方法。该方法在此基础上，又改良了传统催化氨氧化法采用通入氨气进行氨化的方法，改用经济又方便的氨水进行反应，不仅解决了传统工艺合成过程中有机废物的产生、经济成本高以及操作复杂等缺点，而且具有反应迅速、操作方便等优点。

2.2.3 以脂肪族醇为原料合成柠檬腈

该类反应主要是以长链脂肪族醇为原料，含氮化合物存在下，在氧化剂和催化剂的作用下生成柠檬腈（反应方程式见图10）。

图10 长链脂肪族醇合成柠檬腈的反应式Fig.10 Synthesis of citonitrile from long-chain aliphatic alcohol

1990年，Yamazaki[38]等报道了一种在碱性条件下，脂肪醛和脂肪醇在NiSO4-K2S2O8催化和氨水存在的条件下生成脂肪腈的合成方法，为柠檬腈的合成提供了理论基础。2014年，Jagadeesh[39]等报道了一种以易获得的醇为原料，氮掺杂石墨烯层状非贵金属氧化物作为稳定耐用的纳米催化剂，利用氨水和分子氧合成各种结构的脂肪族腈的环保合成方法，其中柠檬腈的产率为80%。2014年，Vatèle[40]等报道了一种以2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）、（二乙酰氧基碘）苯(PHL(OAC)2)和NH4X为氮源，直接将醇转化为腈的合成方法，其中柠檬腈的产率为87%。

3 柠檬腈的应用

3.1 作为各类香精和加香产品的配料

柠檬腈是一种不可或缺的合成香料，香气清新且留香持久，并能够与辛香、草香和青香形成合香，起到稳定和扩散香味的作用，从而广泛应用于各类香精产品和化妆品中。阿吉莱克斯香料和香水公司[41]研发了一种用于改善空气异味的制剂，其中柠檬腈与柠檬醛、橙花醛、香叶腈、冰片、香叶醇、香茅醇、肉桂醛以及十二腈等物质作为清新香味组分。安徽香杰香精科技有限公司[42]研发了一种猫砂香精油，其中柠檬腈、柠檬醛以及芳樟醇占有较大比重，该产品具有浓烈水果香味，且持续时间长，可以有效的遮住猫砂的异味。上海应用技术学院[43]研发了一种水性油墨用柠檬香精，采用复合改性低聚糖为壁材，将柠檬香精进行包裹，形成柠檬纳米胶囊缓冲香精，从而提高香精的留香和水溶性，其中柠檬腈的含量为0.5%～2%。大亚科技有限公司[44]研发了一种加香木浆非织造布，在木浆纤维上均匀分布热敏性植物香味缓冲颗粒，生产的非织造布具有特殊柠檬缓释香气，其中香味缓释颗粒中柠檬腈占有一定比重。天津郁美净集团有限公司[45]研发了一种日用香精，其中柠檬腈的含量为1.0%～2.0%，大大地增加了日化产品的香气。

3.2 作为其它名贵香料的合成原料

α-二氢突厥酮作为一种名贵香料，具有细腻且愉悦的玫瑰花香味，是国内外各种高档香水和著名烟草品牌香精中均含有的物质[46]，具有较高的经济价值。由于α-二氢突厥酮在红茶、保加利玫瑰、复盘子烟草以及烟草中的天然成分含量较少，且在市场中需求不断增加，为此研究合成α-二氢突厥酮的工艺颇为迫切。山东吉田香料股份有限公司[47]开发的一种以柠檬腈为原料合成α-二氢突厥酮的方法，不仅环保性良好，还大大缩短了反应时间，且产率大大提升，特别适合工业化生产应用。

β-突厥酮作为保加利玫瑰主要香气组成部分，具有令人愉悦的水果香气[48-49]，是调制高级香水必不可少的组成部分[50]。由于β-突厥酮较难分离，因此可由柠檬腈合成前体β-环柠檬腈，大大降低了β-突厥酮的制备难度[51]。

4 结语与展望

综上所述，经过近半个世纪的研究，人们对柠檬腈的特性、香气特征、制备方法和应用都有了全面的认识。与此同时，我们也发现关于柠檬腈的研究，还有一些有待深入开展的工作。具体包括：

1）富含天然柠檬腈的植物选育与栽培。目前的研究已发现光叶红蜡梅以及红富士苹果花中含有天然柠檬腈。是否还有其他植物中也含有天然柠檬腈？能否找到其他的一些植物，其枝、叶、花或者根茎中也富含天然柠檬腈？这方面的研究有待深入研究。此外，在筛选获得一些富含天然柠檬腈的植物后，如何通过规模化繁育技术和高效栽培技术，实现人工规模化种植，以保障天然柠檬腈的产量，这一块工作也值得人们深入研究。

2）天然柠檬腈的提取与分离技术研究。根据文献报道，在光叶红蜡梅的挥发性成分中，天然柠檬腈含量达27.66%，但目前尚无天然柠檬腈产品问世，这表明关于天然柠檬腈的提取与分离技术仍然没有突破。在未来的研究中，如何从光叶红蜡梅或者其他富含天然柠檬腈的植物中高效地提取分离获得天然柠檬腈？这一课题值得关注。

3）柠檬腈的应用。目前全球柠檬腈的需求市场体量仍然较小，不利于柠檬腈产业的可持续发展。因此，如何进一步拓宽柠檬腈的应用领域，提高柠檬腈的市场需求仍是未来值得聚焦的课题。