高血压病人认知功能与血压变异性关系的Meta分析

丁 雯，张雪芳，陈 雯 ，李冰雪

认知障碍(cognitive impairment， CI)是指与学习记忆以及思维判断有关的大脑功能出现异常，从而引发的一系列病理现象。它对病人、照护者和医疗保健系统产生了显著的生理、心理、社会和经济后果，并且随着人口老龄化，疾病负担呈指数级增长[1]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)是一种介于正常和痴呆的中间状态，相较于同等年龄和教育程度的人群，病人存在轻度认知功能减退，但日常生活能力没有受到明显影响，轻度认知障碍转变为痴呆的概率极高，进展极快。据统计，我国目前痴呆病人已超1 000万人，成为全球增速最快的国家之一，造成经济以及社会资源的极大损失[2]。有研究表明持续性高血压是认知障碍的重要危险因素[3]，但越来越多学者发现血压变异性与认知功能两者间存在一定关联性[4]，故本研究旨在探讨血压变异性与认知功能之间的关系，为高血压的早期干预提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：公开发表的关于血压变异性与认知功能的研究；②研究对象：年龄18～80岁，诊断为原发性高血压；③对照：认知障碍组与无认知障碍组；④结局指标包含动态血压；⑤语种：中文或英文。

1.1.2 排除标准 ①合并严重心血管疾病等重大疾病病人；②重复发表或使用相同数据的文献；③数据不完整或分析方式错误；④无法获得全文的文献。

1.2 文献检索 检索数据库：中国知网全文数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc， CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、Web of Science、EBSCO共7个数据库。检索策略，中文检索词包括“血压变异性”“动态血压”“认知功能”“认知障碍”；外文检索词包括“blood pressure variability”OR“BPV”OR“ambulatory blood pressure”和“cognitive function”OR“cognitive functioning”，采取主题词与自由词结合的方式进行检索。检索时限：各数据库建库之日至2019年11月3日。

1.3 文献筛选及数据提取 由两名研究员独立检索相关文献并进行筛选，检索结果导入Note Express查重，再根据文献摘要进行初次筛选，剔除不相关或者无法利用的文献。完成后研究人员对纳入文献进行归纳，包括作者、发表年份、国家、年龄、样本量、研究类型、结局指标、文献质量评分等。

1.4 质量评价 本研究纳入研究类型为病例对照研究，故按照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表[5]进行评分。该量表以“★”代表分值，满分为10分。评价项目主要包括对象选择、可比性、暴露(病例对照)或结局(队列研究)共3个项目，每个项目下设评价条目。若质量评价低于5分，则表示具有高度偏倚风险，需排除。评价结果出现分歧时通过讨论解决。对象选择：①病例的定义充分，可独立验证，例如原始记录或医生诊断；②病例的代表性，连续收集且有代表性的病例；③对照的选择：采用社区对照；④对照的定义为无疾病史或未发生终点事件。满足条目数可获得等同数量的。可比性：①研究是否控制了最重要的因素；②研究是否控制了其他重要的混杂因素，每个条目最多可以有两个。暴露的确定：①可靠的记录，例如手术记录、相关仪器等；②病例和对照的暴露采用了相同确定方法；③无应答率，两组的无应答相同。

1.5 统计学处理 使用RevMan 5.3进行Meta分析。相关指标以森林图直观显示，采用漏斗图描绘是否存在偏倚。连续变量以均方差(MD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示。若I2≤50%或P>0.10，则该研究异质性较小，采用固定效应模型；I2>50%或P≤0.10采用随机效应模型。若P<0.05，表明合并效应具有统计学意义；若P>0.05，表明无统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过计算机系统检索数据库得到文献6 678篇，中文221篇，外文6 457篇。剔除重复以及不相关文献后，初次纳入文献43篇，精读全文后最终纳入研究13篇[6-18]文献，其中中文文献11篇[6-16]，外文文献2篇[17-18]。详见图1。

图1 文献检索筛选流程结果

2.2 纳入文献基本特征及方法学质量评价 本研究最终纳入13篇[6-18]文献，共计2 754例观察对象，其中认知障碍组1 444例病人，非认知障碍组1 310例，文献基本特征见表1。根据NOS评价量表进行统计，文献得分均在 5分以上，可纳入本次系统评价。详见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 文献NOS质量评分结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 24 h血压变异系数与认知功能的Meta分析 纳入研究中共10项[6-11，13-14，16-17]研究分析了24 h收缩压与舒张压变异系数，总计2 163例，其中认知障碍组1 127例，非认知障碍组1 036例。收缩压变异系数异质性分析结果显示：各研究之间存在异质性(P<0.000 01，I2=99%)，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示两组差异具有统计学意义[MD=3.54，95%CI(2.48，4.60)，P<0.000 01]，收缩压变异系数显著增加。详见图2。舒张压变异系数分析结果显示：各研究之间存在异质性(P<0.000 01，I2=98%)，选用随机效应模型。Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义[MD=2.43，95%CI(1.55，3.31)，P<0.000 01]。表明与非认知障碍组相比，认知障碍组病人舒张压变异系数明显提高。详见图3。

图2 认知障碍组与非认知障碍组24 h收缩压变异系数比较的Meta分析森林图

图3 认知障碍组与非认知障碍组24 h舒张压变异系数比较的Meta分析森林图

2.3.2 血压标准差与认知功能的Meta分析 纳入本研究共有4项[9，11，15，17]研究分析了血压标准差与认知功能的临床关系，总计396例，其中认知障碍组185例，非认知障碍组211例。收缩压标准差异质性分析显示：各研究之间存在异质性(P=0.001，I2=81%)，故选择随机效应模型。合并结果两组间差异有统计学意义[MD=2.20，95%CI(0.27，4.13)，P=0.03]，认知障碍组与非认知障碍组相比，收缩压标准差升高。详见图4。舒张压标准差异质性分析显示：各研究之间存在异质性(P=0.05，I2=61%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果表明，两组间差异具有统计学意义[MD=1.79，95%CI(0.80，2.79)，P=0.000 4]，认知障碍组病人的舒张压标准差较高。详见图5。

图4 认知障碍组与非认知障碍组收缩压标准差比较的Meta分析森林图

图5 认知障碍组与非认知障碍组舒张压标准差比较的Meta分析森林图

2.3.3 平均血压与认知功能的Meta分析 纳入研究中共有11项[6-7，9-15，17-18]研究将平均血压纳入测量指标，总计1 874例，其中认知障碍组821例，非认知障碍组1 053例。平均收缩压异质性分析结果表明各研究之间存在异质性(P<0.000 1，I2=74%)，故选取随机效应模型。合并结果显示两组差异具有统计学意义[MD=3.73，95%CI(0.92，6.53)，P=0.009]，认知障碍组平均收缩压水平高于非认知障碍组。详见图6。平均舒张压异质性结果表明：各研究之间存在异质性(P<0.000 01，I2=97%)，因此，选择随机效应模型。分析结果显示两组间差异具有统计学意义[MD=5.41，95%CI(0.42，10.40)，P=0.03]，表明认知障碍组平均舒张压高于非认知障碍组。详见图7。

图6 认知障碍组与非认知障碍组平均收缩压比较的Meta分析森林图

图7 认知障碍组与非认知障碍组平均舒张压比较的Meta分析森林图

2.3.4 晨峰血压与认知功能的Meta分析 纳入研究中共有2项[6-7]研究评价分析晨峰血压，合计357例，其中认知障碍组155例，非认知障碍组202例。异质性分析显示晨峰收缩压下降值(P=0.008，I2=86%)和晨峰舒张压下降值(P=0.000 2，I2=93%)各研究间存在异质性，因此，选择随机效应模型。合并结果显示，晨峰收缩压下降值[MD=7.85，95%CI(-1.30，17.01)，P=0.09]、晨峰舒张压下降值[MD=4.44，95%CI(-6.00，14.89)，P=0.40]两组间差异均无统计学意义。详见图8、图9。

图8 认知障碍组与非认知障碍组晨峰收缩压下降值比较的Meta分析森林图

图9 认知障碍组与非认知障碍组晨峰舒张压下降值比较的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚 纳入24 h平均收缩压作为检测发表偏倚的指标，漏斗图大部分分布较为对称，但少部分对称性较差。因此，不能完全排除存在发表偏倚的可能性。本项指标所纳入的文献数量超过10 篇，存在少部分偏倚。详见图10。

图10 24 h平均收缩压发表偏倚漏斗图

3 讨 论

3.1 方法学质量分析 本研究纳入分析了13篇血压变异性与认知功能相关性的病例对照研究，NOS评分集中于7分，文献质量较高。Meta分析结果显示血压变异系数增高与认知功能障碍具有相关性，且认知功能与24 h血压标准差、平均血压也有一定的相关性，但与血压晨峰无相关性。进一步说明血压变异性的提升会增加认知功能障碍患病风险，并给高血压病人预后带来一定困难。但由于本研究分析指标的异质性较大，可能与纳入样本量以及年龄或各研究随访时长不统一有关，因此，还需对研究结果谨慎对待。

3.2 高血压病人认知功能与血压变异性的关系 血压变异性是指一段时间内人体血压的波动情况，是外部环境和行为因素与内在心血管调节机制之间复杂相互作用的结果，短期和长期血压变异性与心脏、血管和肾脏损害的发展、进展和严重程度独立相关，并与心血管事件和死亡的风险增加相关[19]，且血压变异性已被认为比平均血压值具有更好的心血管事件预测作用[20]。认知功能障碍覆盖了从轻度认知障碍至痴呆的整个进展过程，也是高血压并发症防治的一大难题。既往已有大量证据表明，高血压是认知功能下降最常见的危险因素[21]，但最新研究显示，血压变异性与认知功能存在密切的临床关系[22]。目前血压变异性与认知功能之间的机制尚不明确，但有学者认为，血压变异性与脑白质有关[23]。血压变异性与目标器官损伤相关，包括与24 h平均血压值无关的脑白质，导致脑白质高信号(WMH)的发生，而脑白质病变是认知障碍的诱发条件[24]。无症状高血压老年人脑室周围高强度病变和腔隙的存在，提示昼夜血压变化与脑血管损伤之间的关系，而脑血管损伤会进一步加快认知功能障碍的进展，也是卒中常见的预测因子[25]。Nagai等[26]结果显示收缩压升高和睡眠收缩压变异性增加与脑萎缩加重有关，长期收缩期高血压引起的脑动脉硬化和脑动脉重构的加重可能与脑自动调节功能紊乱有关，导致脑血流减少、脑萎缩加重，从而引发认知功能下降。最近研究显示血压变异性增大与中风和晚期颈动脉重构相关，而颈动脉重构会导致认知障碍[27]。绝对动态收缩压水平(特别是在睡眠期间)和夜间收缩压下降是脑容量和认知功能的重要指标。综合上述结果，认为高血压引起的慢性缺血通过脑自身调节功能的损伤可能导致血压昼夜变化的中断，进而出现睡眠时血压不下降。Okonkwo等[28]认为收缩压变异性比收缩压更能预测认知功能障碍。国外学者通过社区实验说明较高的血压变异性与通过简易精神状态检查评估的病人认知功能下降有关[29]。收缩压变异性虽然不能预测总体人群中患痴呆的风险是否增加，但在无心血管疾病史的个体亚组中未发现，收缩压变异性与患痴呆风险呈正相关的趋势。商苏杭等[30]认为血压过高或过低都会导致认知功能障碍的发生。以上结论与本研究分析结果一致。因此推测，血压变异性在一定程度上反映了认知功能的下降程度，在中老年高血压病人的预后中可作为一项重要的临床参考指标。

综上所述，高血压病人的认知功能与血压变异性具有密切的联系，认知功能下降与血压变异性增大有关，但是否与晨峰血压相关还需做进一步的临床探索。这对临床高血压病人提供了一定的防治意义和预后价值，但其具体的生理机制和原因尚不清楚，还需今后借助多方研究力量进一步探索。