糖环修饰的腺苷类似物的合成及其抗肿瘤活性研究

朱慧敏，曾万波，张 伟，李 东，徐 亮*(1.天津大学化工学院，天津 300350；.军事医学研究院 毒物药物研究所 抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850；3.北京解放军总医院第一医学中心心脏大血管外科，北京 100853)

恶性肿瘤严重威胁人类健康,抗肿瘤药物的研发一直是研究热点。腺苷是人体内天然存在的内源性核苷分子，具有良好的安全性，临床已用于心律失常、心绞痛、心肌梗死等疾病的治疗。近年研究发现，腺苷及其类似物还具有潜在的抗肿瘤活性[1]，可能与激活AMP依赖的蛋白激酶A(Adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)[2]有关。

AMPK是生物体能量代谢调节的关键分子，肿瘤细胞的能量代谢途径已成为治疗肿瘤的潜在靶点[2]。正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，而大多数肿瘤细胞则依赖有氧糖酵解，这种现象被称之为“Warburg” 现象，Brandon F等[1,3]研究发现，AMPK激活能够促进分解代谢途径，抑制合成代谢途径，并通过缺氧诱导因子(HIF-1)和肿瘤抑制基因p53降低肿瘤细胞糖酵解水平，抑制Warburg现象，从而抑制肿瘤细胞的生长。王钦加[4]研究发现，AMPK激活可以抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径的异常活化，同时可通过乙酰辅酶A阳离子化酶(ACC)磷酸化促进能量代谢并诱导肿瘤细胞凋亡。

腺苷类化合物普遍半衰期短，不能有效穿过血脑屏障，胃肠道吸收差[5-7]。基于腺苷母核结构的修饰与改造是寻找效果更好、毒性更低、底物选择性更好的新型抗肿瘤药物的重要手段[8]，例如8-氯环磷酸腺苷及其代谢产物8-氯腺苷均具有良好的抗肿瘤活性，目前都已进入临床试验阶段[9-10]。……