口服碳酸司维拉姆致红皮病一例

吴中繁 孔薇 倪斌

1南京中医药大学研究生院 210001；2南京中医药大学附属南京中医院 210001

病例资料

患者，男，86岁，因“腰酸不适40余年，浮肿加重伴皮肤瘙痒脱屑2周”，于2020年3月15日收入南京市中医院肾内科。患者40余年前无明显诱因下出现腰酸不适，于外院诊断为“慢性肾炎综合征”，间断服用中药治疗症状稍改善，未系统监测肾功能。自诉近年来血肌酐偏高(具体不详)，蛋白尿波动在1+～2+。4周前因高磷血症加用碳酸司维拉姆，每次口服800 mg、3 次/d降磷，服药2周后出现皮肤脱屑，瘙痒加重等症状，在我院皮肤科经诊断考虑为过敏。入院当天自觉头晕不适，测血压为105/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，轻度腰酸，全身皮肤瘙痒，头面部、躯干、四肢泛发红斑，融合成片，其上附着糠皮状鳞屑(图1)，双下肢中度浮肿，纳差，尿少，大便正常，夜寐较差。既往有高血压病史40年，平素口服左旋氨氯地平片，每次2.5 mg，2 次/d，控制血压，血压控制欠佳，腔隙性脑梗死病史8年，平时口服氯吡格雷，每次75 mg，1次/晚，抗血小板聚集，慢性肾脏病病史约5年，口服金水宝胶囊，每次0.66 g，3 次/d，进行保肾治疗。无药物食物过敏史，家族史无特殊。

图1 患者的胸腹部图片

入院体格检查结果显示体温36.6℃，脉搏72 次/min，呼吸20 次/min，血压115/55 mmHg。神志清楚，精神一般。全身皮肤黏膜色泽无黄染，泛发红斑，融合成片。全身浅表淋巴结未触及肿大。心肺体格检查结果无异常。专科检查结果，颜面部轻度浮肿，无动静脉内瘘，颈内静脉无导管，双侧肾区叩击痛阴性，双下肢轻度浮肿。实验室检查：血常规结果显示，白细胞计数9.52×109/L，中性粒细胞比值77.7%，嗜酸性粒细胞比值8.02%，血红蛋白97 g/L,高敏C反应蛋白38 mg/L。头胸CT结果显示两侧基底节区及侧脑室旁多发梗塞灶，老年性脑改变，X射线显示患者心脏范围大于正常范围，两肺陈旧性病变，冠状动脉及主动脉钙化斑块，双侧胸腔积液。考虑诊断为慢性肾脏病5期；慢性肾炎综合征；高血压3级；多发性脑梗死。入院当日停用碳酸司维拉姆，监测血磷浓度，暂不予其他药物降磷，嘱患者低磷饮食，忌食加工产品、肉制品，蔬菜经沸水烹饪后食用。长期服用的药物如左旋氨氯地平、氯吡格雷、金水宝等继续使用，予地塞米松静脉注射10 mg每次，1 次/d、甲泼尼龙口服40 mg每次，1次/d，抗炎抗过敏。3月16日血常规结果显示，白细胞计数7.1×109/L，血小板计数155×109/L，中性粒细胞比值89.40%，嗜酸性粒细胞比值1.40%，血红蛋白99 g/L,高敏C反应蛋白43 mg/L。生化检查结果显示，丙氨酸转氨酶59.00 U/L，天冬氨酸转氨酶53.00 U/L，乳酸脱氢酶299.00 U/L，白蛋白33.00 g/L，尿素氮39.45 mmol/L，肌酐662 μmol/L，尿酸1148 μmol/L，血钾5.17 mmol/L，血钙1.97 mmol/L，血磷2.60 mmol/L。免疫五项结果显示，免疫球蛋白G 7.16 g/L，免疫球蛋白A 1.53 g/L。腹部B型超声结果显示慢性肾功能不全，双肾囊肿，肝囊肿；胆囊壁毛糙，其余未见明显异常。请本院皮肤科会诊，初步诊断为红皮病。择日行皮肤活检。治疗上予甲泼尼龙口服，40 mg每次，1 次/d，地氯雷他定片口服5 mg每次，1 次/d，嘱待皮损稳定好转，激素酌情逐渐减量，全身保湿护肤，减少洗烫。3月19日患者全身皮肤瘙痒明显，局部皮肤表皮剥脱，无血性或脓性分泌物。复查血常规，高敏C反应蛋白17 mg/L，白细胞计数11.0×109/L，嗜酸性粒细胞比值1.20%。生化检查结果显示尿素氮40.95 mmol/L，肌酐682 μmol/L，尿酸1149 μmol/L，血钾4.97 mmol/L，血磷2.25 mmol/L。拟明日甲泼尼龙减量为口服30 mg每次，1 次/d，其余治疗不变。3月24日患者全身皮肤瘙痒，无加重，局部皮肤少量脱屑，皮肤红斑颜色变浅，再次复查，血常规+，高敏C反应蛋白7 mg/L，白细胞计数11.8×109/L，嗜酸性粒细胞比值3.0%。生化结果显示尿素氮30.43 mmol/L，肌酐534 μmol/L，尿酸839 μmol/L，血磷2.09 mmol/L。患者皮损较前轻度改善，炎症指标下降，但为避免激素减量过快导致病程延长，继予甲泼尼龙口服30 mg每次，1次/d，地氯雷他定片口服，5 mg每次，1次/d。密切关注患者皮损改善情况，适时调整激素用量。3月28日患者全身皮肤瘙痒较前缓解，有结痂，局部皮肤仍附着少量鳞屑，辅助检查结果显示总IgE抗体：>1000 IU/mL。血常规结果显示高敏C反应蛋白5 mg/L，白细胞总数14.0×109/L，嗜酸性粒细胞比值5.10%。生化结果显示尿素氮21.63 mmol/L，肌酐397 μmol/L，尿酸576 μmol/L，血磷2.05 mmol/L。皮肤活检结果显示鳞状上皮下小血管慢性炎，伴稍多嗜酸性粒细胞浸润(图2)。符合红皮病的诊断，激素减量为20 mg每次，1次/d，继续抗炎治疗，密切观察患者皮损变化情况。4月4日，患者全身皮肤瘙痒明显改善，皮肤颜色变浅、结痂，脱屑减少，症状明显好转，病情稳定，停用激素，予以出院。1个月后随访，患者在出院21 d后因严重的肺部感染而死亡。

图2 患者的皮肤活检图(HE染色，200×)

讨 论

本例慢性肾脏病5期患者入院4周前因高磷血症予碳酸司维拉姆降磷后，服药2周后出现皮肤脱屑、瘙痒加重症状在我院皮肤科考虑为过敏，入院时头面部、躯干、四肢泛发红斑，融合成片，其上附着糠皮状鳞屑，请皮肤科会诊后考虑诊断为红皮病，停用碳酸司维拉姆，监测血磷水平，并给予甲泼尼龙、地氯雷他定口服后皮肤症状缓解。患者既往无药物、食物过敏史，无相关皮肤病病史，碳酸司维拉姆的用药时间和出现症状的时间顺序合理，与碳酸司维拉姆同时使用的药物，左旋氨氯地平、氯吡格雷、金水宝等均已应用较长时间且出现上述不良反应前后未停止用药，并给予对症治疗处理后皮肤症状改善，基本可以排除原发疾病及合并用药导致红皮病的可能。此前报道的红皮病型药疹的病例中，主要药物为别嘌醇、青霉素类、泮托拉唑、唑吡坦、苯妥英钠[1-4]等，并未出现碳酸司维拉姆的有关病例，但根据患者的治疗过程，运用诺氏评估量表(Naranjo’s)对碳酸司维拉姆与红皮病之间的因果关系进行评分，按照预先设定好的问题，依次作答，并给出各项评分，最终得分6分，考虑本例患者红皮病的发病原因与口服碳酸司维拉姆很可能有关。

红皮病又称剥脱性皮炎，是一种严重变态反应性药疹，其病因复杂，可继发于其他皮肤病、自身免疫病、恶性肿瘤、药物反应等，患者临床常表现为皮肤弥漫性潮红、伴大量脱屑、黏膜充血、水肿、发热、淋巴结肿大、局部皮肤糜烂等，如不及时治疗会导致体内水电解质紊乱，继发感染或全身器官衰竭。由药物引起者称为红皮病型药疹，常伴手、足部皮肤套状剥脱，持续发热和腺体分泌增多。红皮病发病机制复杂，主要可归纳为3类[5]：迟发型超敏反应、抗原抗体反应、类过敏反应。迟发型超敏反应多发生于用药24 h以后，一般持续2～3周，主要可分为： Ⅰ 型超敏反应，以荨麻疹、血管性水肿、过敏性休克等为主要表现； Ⅱ 型超敏反应，以溶血性贫血、血小板减少性紫癜为主要表现； Ⅲ 型超敏反应，以血管炎、血清病等为主要表现； Ⅳ 型超敏反应，以湿疹样、麻疹样、剥脱性皮炎型药疹等为主要表现；以及未知类型的超敏反应，表现为光敏性药疹、药物性红斑狼疮等。抗原抗体反应多发生在连续用药后；类过敏反应无免疫系统的参与，药物在敏感机体内使炎性介质外移，直接诱发风团、红斑的形成。

本例患者入院时血白细胞计数、嗜酸性粒细胞比值、高敏C反应蛋白及IgE抗体均有不同程度的升高，皮肤活检结果显示鳞状上皮下小血管慢性炎，伴稍多嗜酸性粒细胞浸润。病程较长，考虑为细胞介导的迟发型超敏反应，药物进入机体使淋巴细胞致敏释放淋巴因子，其代谢的中间活性产物与表皮细胞结合形成完全抗原，激活特异性CD4+T细胞，进而释放细胞因子，引起巨噬细胞激活，溶酶体释放，破坏靶细胞，最终导致单核-巨噬细胞浸润性炎症反应，表现在皮肤上即引起皮肤瘙痒、脱屑、红斑、水肿等多种临床表现。红皮病治疗应在早期足量使用糖皮质激素以缩短炎症期，佐以抗组胺药和维生素C等对症治疗，当出现严重并发症如感染时应积极抗感染治疗。本例患者出院后21 d死于严重的肺部感染，可能与糖皮质激素治疗红皮病而继发的严重感染相关。

碳酸司维拉姆是一类典型的螯合剂，具有良好亲水性的阳离子交换树脂，可通过调节螯合剂颗粒大小来控制其不被人体吸收[6]。其主要成分为碳酸多聚丙烯酰胺，进入人体后与水融合形成凝胶，同时该药物携带多个铵根，通过碳原子连接到聚合体主链上，铵根以质子化形式存在于肠道之中，通过离子键、氢键与磷酸分子相结合，随粪便排出体外，从而降低血磷水平[7-8]。碳酸司维拉姆还可结合胆汁酸，减少胆汁酸的重吸收，促使体内胆固醇转化为胆汁酸，并且上调低密度脂蛋白受体表达，使血液中的低密度脂蛋白胆固醇进入肝脏，最终降低胆固醇水平[9]。相关研究报道，碳酸司维拉姆还可减轻心肌肥厚，防止血管钙化，减少心血管事件的发生[10-11]。

碳酸司维拉姆的不良反应以胃肠道反应多见，如便秘、消化不良、食欲不振等。Swanson等[12]的研究中发现患者在服用碳酸司维拉姆后肠道黏膜中出现司维拉姆晶体的沉积，其与严重的黏膜损伤有关。Zaher等[13]报道1例血液透析患者在使用碳酸司维拉姆10个月后出现支气管结晶沉积，导致咳嗽、呼吸困难等，表明该药物可能会沉积到胃肠道以外的部位。Iovino等[14]报道1例26岁接受血液透析的女性患者，因服用碳酸司维拉姆明显干扰左甲状腺素的吸收，导致生物利用度降低，最终引起甲状腺功能减退。但碳酸司维拉姆引起红皮病属首次报道，临床上对此因予以警惕。一旦出现应尽早采取相应的治疗措施，以减轻患者的痛苦和经济负担。

此例病例提示临床医生应密切关注各种药物尤其是新上市药品的不良反应，随着药物的使用和新药的开发应用，药物过敏引起的红皮病呈上升趋势，致敏药也逐渐增多。当注意碳酸司维拉姆可能会导致皮肤系统严重的不良反应，对于易过敏体质及有皮肤病病史的患者应慎用此药。

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