内质网应激在肝脏疾病中的作用研究进展

陈顺宏， 黄汉飞， 林 杰， 曾 仲

1.曲靖市第一人民医院肝胆外科，云南 曲靖 655000；2.昆明医科大学第一附属医院器官移植中心

内质网是哺乳动物细胞内比较敏感的膜性细胞器，它为脂质、类固醇的生物合成提供了合适的环境，同时，新合成的蛋白质被转移到内质网，经过翻译后的修饰， 保证其合成、折叠和校正功能的准确性。此外，内质网维持细胞内Ca2+储存的稳态，与物质运输、物质交换、解毒作用密切相关。细胞外环境的变化，如活性氧(ROS)、缺氧、营养缺乏等可引起细胞对内质网氧化还原调节的紊乱，导致过量未折叠和(或)错误折叠的蛋白在内质网内聚集，从而损伤内质网的正常生理功能，即为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。肝脏含有大量内质网，受ERS影响较大。研究发现ERS在多种肝脏疾病发生、发展过程中发挥重要作用。因此，明确ERS在肝脏疾病发生、发展中的作用机制，对疾病的了解和治疗有重要的临床意义。

1 ERS

当细胞出现缺血缺氧，酸中毒，钙离子稳态失衡，氧化应激等时，蛋白质折叠发生障碍，大量未折叠和(或)错误折叠的蛋白质在内质网腔聚集，并和葡萄糖调节蛋白 78(Glucose-regulating protein 78，GRP 78)/也称结合免疫球蛋白(binding immunoglobulin protein，BiP)结合，从而激发未折叠蛋白反应(unfold protein response，UPR)。UPR信号开关是由3个内质网跨膜传感器触发的：PERK、ATF6、IRE1[1]。正常情况下，这些蛋白与BiP结合而处于失活状态，当未折叠蛋白聚集后与BiP结合，导致BiP的解离而激活这些蛋白。PERK、ATF6和IRE1的激活将调节下游多种基因的转录，从而促进蛋白质的正确折叠，重建内质网的稳态[2-3]。

1.1 IRE1通路IRE1是一种保守的压力传感器，在哺乳动物拥有两个亚型：IRE1α和IRE1β。IRE1α是一种广泛表达的跨膜蛋白，由于其丝氨酸/苏氨酸激酶区和胞质测尾端的内切核糖核酸酶(核糖核酸酶)结构而具有双酶活性。通过其内质网腔侧N端结构域感受ERS。与BiP解离后，IRE1α二聚化并刺激自身磷酸化，诱导构象变化而激活核糖核酸酶域；同时未折叠的蛋白质也可以直接绑定到IRE1α，诱导其变构变化，触发其激活[4]。编码X盒结合蛋白1(X box binding protein，XBP1)的mRNA作为IRE1α核糖核酸酶的直接靶目标，IRE1α通过剪切作用产生剪接的XBP1 (XBP1s)[1]， XBP1s mRNA的翻译产生了一种有效的XBP1转录因子，这种转录因子通过调节蛋白质的表达，反过来调控蛋白的折叠、分泌、内质网相关蛋白质降解(ER-associated degradation，ERAD)和脂质合成等多种生物活动。IRE1的激活还可以导致下游的JNK和内质网特有的Caspase12的活化，从而导致细胞的凋亡。除了对XBP1的影响，在持续的ERS条件下，IRE1可以促进内质网附近的mRNA降解，这些mRNA被认为表现出类似于XBP1的茎环识别基序，其机制被称为IRE依赖的mRNA降解[5]。

1.2 PERK通路PERK是一种跨膜蛋白，具有N端压力传感结构域和胞质激酶结构域。BiP解离后，PERK自身磷酸化而激活其激酶结构域，激活的PERK主要底物是真核翻译起始因子eIF2α。经PERK磷酸化激活的eIF2α通过阻止80 s核糖体的组装暂停mRNA的翻译，从而导致新合成蛋白质下降，缓解蛋白质过载。但PERK导致的eIF2α磷酸化能促进一些在5′区域有上游开放阅读框的mRNA，如ATF4[6]的翻译。ATF4是结合cAMP反应元件(CRE)的C/EBP转录因子家族的转录因子，在ERS条件下被强诱导，可以使蛋白折叠、自噬、氧化还原稳态、氨基酸代谢、凋亡等相关的UPR靶基因发生转录。在ERS中，高表达的ATF4上调生长抑制DNA损伤诱导转录因子,其中最著名的是C/EBP同源蛋白(CHOP，也称生长抑制DNA损伤153，GADD153)以及生长抑制DNA损伤34(GADD34)的表达。CHOP高表达能抑制抗凋亡基因的表达，激活促凋亡基因。GADD34则参与了磷酸化elF2a蛋白的去磷酸化作用，从而能使蛋白质的合成中断得以恢复，形成负反馈调节。

1.3 ATF6通路ATF6是一种在ER中被合成为非活性前体，具有两个被BiP结合屏蔽的高尔基体定位信号的跨膜蛋白，含有一个胞质bZip转录因子结构域。在哺乳动物有两种亚型：ATF6α和ATF6β。ATF6与BiP解离后，定位于高尔基体，在高尔基体被蛋白裂解酶S1P、S2P，剪切。ATF6α基础状态下分子量为90 kD，应激时被酶解成50 kD； ATF6β基础状态下也位于内质网膜，分子量为110 kD，应激时被酶解成60 kD。被剪切的活性片断进入胞核，成为转录因子迁移到核诱导编码ER伴侣蛋白如BiP、GRP94、CHOP、XBP1的表达[7]。如果慢性或急性内质网应激过强，适应UPR无法恢复内质网功能，则进入导致细胞死亡的“终末UPR”，通过ROS产生、促凋亡的BCL-2家族成员上调、microRNA调节、持续的内质网钙释放等途径诱导细胞死亡。

UPR在正常细胞生长和应激条件下有重要作用，总的来说这些作用包括：(1)诱导细胞周期阻滞在G1/S阶段；(2)抑制蛋白质合成,防止进一步的蛋白质聚集和积累对细胞造成的损伤加重；(3)上调内质网定位蛋白如GRP78/BiP、GRP94、钙联蛋白、钙网蛋白等的表达以提高内质网对聚集蛋白的处理能力；(4)激活ERAD减轻内质网负荷。(5)当ERS严重或状态持续存在时，UPR促进ERS相关凋亡通路，从而促进细胞凋亡[8]。

2 非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)

NAFLD是指除乙醇摄入外，过量的三酰甘油在肝脏内沉积而引发的肝脏脂肪变性，以肝细胞内脂质过度积累为特征，是一种遗传—环境—代谢—应激相关因素所致的临床病理综合征，包括单纯非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic fatty hepatitis，NASH)、脂肪性肝硬化(fatty liver cirrhosis，FLC)三种类型。其病理变化从轻度肝脂肪变性发展为NASH、NAFL、FLC，甚至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。越来越多的证据表明ERS在NAFLD发生、发展中起重要作用[9]。

2.1 肝脂肪变性肝脂肪变性是一种可逆的代谢失调状态，是NAFLD进展的第一步，其特征是肝细胞内甘油三酯的积累。这些甘油三酯(TG)可由以下几种途径产生：(1)从饮食或脂肪组织脂解中摄取游离脂肪酸(2)增加从头脂肪生成；(3)降低VLDL的合成和输出；(4)线粒体β氧化减少。ERS可以从TG产生的不同途径影响肝细胞脂质的沉积，从而导致敢脂肪变性。

首先，ERS和饮食所致的脂质聚集相关。流行病学研究表明，脂类和果糖的过量摄入与NAFLD的发生、发展相关并且涉及了ERS[10]，而ERS的激活又可直接刺激脂肪细胞的脂解。ERS可在不改变脂肪组织脂肪酶的表达和活性的情况下诱导脂滴包被蛋白围脂滴蛋白的降解。在秀丽隐杆线虫中证明，脂肪颗粒分解与UPR的IRE1通路有关[11]。另外，UPR通过抑制脂肪组织中的胰岛素信号传导，间接影响脂肪分解， IRE1通路导致JNK的激活能造成胰岛素信号通路的损伤，从而影响脂肪分解[12]。有数据表明[13],ERS贯穿了高果糖饮食诱导的脂肪肝发生发展的始终，而仅仅出现在高脂喂养诱导的肝脏脂质合成的后期。ERS在两种饮食中的不同时程改变可能与果糖、脂类通过不同机制诱导肝细胞脂质沉积有关，果糖作为一个强烈的刺激肝脏脂质从头合成的饮食因子，可促进脂质合成上游因子(如SREBP1、CHREBP等)的上调，继而促进脂质合成关键酶的表达增加，引起内源性脂质合成增多而致肝细胞TG等脂质堆积。

其次，ERS可通过诱导脂肪从头合成直接影响肝脏脂质代谢。由于大量的脂质合成发生在光滑内质网中，ERS反应在脂肪变性的发病机制中发挥了重要作用。研究发现,肝脏脂肪变性与ERS诱导的SREBP-1c表达和激活有关[14]。SREBP-1c活性本身在转录水平上由胰岛素控制，在翻译后水平上由蛋白裂解控制。与大多数转录因子不同，SREBP-1c与SREBP的切割激活蛋白和一种称为胰岛素诱导基因1蛋白(INSIG1)形成复合体共同存在于ER膜中。胰岛素作用后，INSIG1从复合物中解离，SREBP-1c被运输到高尔基体，在高尔基体中被调节的膜内蛋白水解酶，成熟的SREBP-1c N端转移到细胞核，在细胞核中激活脂质基因的转录，如编码乙酰辅酶a羧化酶1和脂肪酸合酶的基因。在应激条件下，ERS以胰岛素无关的方式诱导小鼠肝细胞SREBP-1c蛋白裂解和脂质基因表达[15]；其次，ERS似乎也通过诱导IRE1和PERK分支间接地促进肝新生脂肪形成，其下游XBP1一方面通过诱导SREBP-1c的表达来增强其作用，一方面还可与编码脂酶(如乙酰辅酶a羧化酶2、酰基辅酶a去饱和酶)的基因启动子结合，独立于SREBP-1c激活从头脂肪生成[16]。另外，ERS时发生的ERAD不仅参与错误折叠蛋白的降解，还调节肝脏关键蛋白的稳定性，从而影响肝脏中的脂肪积累。ERAD可以诱导INSIG1降解，进而诱导SREBP-1c活性，激活小肝脂基因表达[17]；ERAD也可以控制胆固醇合成的限速酶HMG CoA还原酶的稳定性。在脂肪肝环境中，HMG CoA还原酶被ERAD介导降解，初期是有益的，因为它趋向于限制脂质合成，然而，这种降解也抵消了ERS条件下，为适应内质网伴侣蛋白含量增加而需要的内质网膜的增大[18]。

此外，ERS也可通过改变VLDL分泌、胰岛素信号传导影响脂质的沉积。VLDL的合成发生ER管腔内，载脂蛋白apo B100和微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)对VLDL的合成都至关重要。VLDL组装的第一步是在腔内合成apo B100，然后通过MTP进行脂化，并将TG包含在脂滴中。用ERS诱导剂衣霉素处理的肝癌细胞，apo B100分泌受损，VLDL合成和分泌下降。诱导剂处理的小鼠则逐渐丧失了合成apo B100的能力，而两种引起apo B100下降的机制机制都涉及了ERS，一个涉及了ERS激活的ERAD，另一个则由PERK激活后抑制了翻译[19]。也有研究表明，在ERS条件下，VLDL受体在肝细胞中被诱导表达，也参与了细胞内三酰甘油的积累[20]。

2.2 NASHNASH的流行，以脂肪变性伴炎症和纤维化为特征。NF-kβ的激活在炎症反应的诱导中起关键作用，主要是促进生存。在NASH中，NF-kβ被认为是一把双刃剑，它是肝损伤、肝纤维化甚至HCC进展之间的中心环节。ERS时，激活的IRE1α激活蛋白质Ik-β和JNK，从而激活炎性和凋亡相关通路；激活的PERK可以减少Ik-β的翻译，增加NF-kβ的活性；ATF 6α可以通过Akt的磷酸化触发NF-kβ的激活；另外，UPR通过激活肝脏转录因子cAMP应答元件结合蛋白H(cAMP response element binding protein H，CREBH)进而刺激急性炎症反应[21]。CREBH和ATF6协同激活编码急性期应答蛋白的基因，特别是C反应蛋白的转录，而C反应蛋白在一些流行病学调查中被研究作为NAFLD的诊断标志物，特别是脂肪性肝炎[22]。

也有研究发现，饱和脂肪酸通过激活CHOP可以部分诱导肝细胞凋亡[23-24]。为了应对脂肪毒性，CHOP诱导p53上调凋亡调节剂(PUMA)，从而激活促凋亡蛋白Bax[25]。CHOP也已被证明了，在HepG2细胞和原代肝脏细胞中，激活NF-kβ调节饱和脂肪酸诱导的细胞毒性[26]。除了CHOP表达增强外，人类NASH还与适应性蛋白和内质网伴侣蛋白表达减少有关，提示NAFLD晚期促凋亡UPR的优先激活[27]。但矛盾的是CHOP的缺失导致小鼠发生明显的脂肪性肝炎[28]。CHOP-/-老鼠比CHOP+/+老鼠表现出更大的肝损伤、炎症和纤维化,以及更大的巨噬细胞激活。CHOP缺失在脂肪肝损伤中具有明显的促炎作用，其原因可能是活化的巨噬细胞死亡减少，导致其在肝脏中净积累，CHOP的丢失导致ERS后巨噬细胞凋亡的减少，从而导致脂肪性肝炎的发生。

2.3 肝纤维化肝纤维化是在多种病因作用下，肝细胞外基质过度增生与异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一种病理变化，常伴有炎症并可发展为肝硬化，甚至肝癌。正常情况下，在肝脏受到损伤时，肝细胞会再生代替坏死或凋亡的细胞以达到修复损伤的作用，该过程同时伴随有炎症反应。但若损伤持续存在，肝窦周Disse间隙的肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)将转分化为肌成纤维细胞 (myofibroblast，MFB)，表达α-平滑肌肌动蛋白(α smooth muscle actinα-SMA)并过度分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)。HSC是肝纤维化发生、发展的核心环节。肝细胞的凋亡会促进纤维化，而HSC的凋亡则有利于肝纤维化的逆转[29]。

Koo等[30]通过对重度肝纤维化和轻度肝纤维化患者肝脏组织的检测发现，在肝纤维化的进程中ERS显著升高。ERS时，CHOP可以与TRB3启动子区域的一段33 bp碱基重复序列结合而促进TRB3基因的表达。TRB3一方面通过负反馈机制抑制CHOP表达[31]，另一方面TRB3可能通过抑制Akt磷酸化间接增加Bax转运和线粒体膜通透性导致肝细胞凋亡，参与肝纤维化的发生、发展[32]。研究证明，IRE1α的抑制可以防止肌成纤维细胞的激活，并在肝和皮肤纤维化动物模型中减少纤维化。IRE1α 的药理学抑制可以逆转从硬皮病患者分离出的激活的肌成纤维细胞的前纤维化表型[33]。同时ERS通过IRE1α剪接XBP-1介导内质网扩张，是转化生长因子β(transforming growth factor β，TGFβ)诱导的肌成纤维细胞激活和细胞外基质分泌所必需的[33]。而TGFβ等纤维化诱导因子又能通过激活IRE1α诱导ERS。

IRE1α还可以通过调节miR对肝纤维化产生影响。已知c-Myb与aSMA启动子结合，在HSCs中c-Myb过表达可增加α-SMA表达，从而导致纤维化。正常情况下，miR-150会持续抑制原纤维转录因子的表达，阻止成肌成纤维细胞的形成，ERS时活化的IRE1α能降解miR-150，消除了miR-150对c-Myb和SP1等转录因子表达的抑制作用，从而增加α-SMA的表达[33]。此外，ERS还可以通过上调SMAD2表达促进HSC肝纤维化[30]。miR18a成熟过程中，需要独特的辅助因子，初级miR18a的末端与焦糖核糖蛋白1(HNRNPA1)相互作用，而后者是Drosha介导miR18a裂解激活所必需的。ERS时PERK磷酸化HNRNPA1，加速了HNRNPA1的降解，导致初级miR18a处理中断。SMAD2通过miR18a失调过度表达，从而造成纤维化。

活化的HSCs还高表达钙蛋白酶抑制蛋白，被认为是ERS诱导的细胞凋亡的主要抑制剂。De等[34]发现，活化的HSC由于钙蛋白酶抑制蛋白的表达增加，对凋亡信号有一定程度的抵抗，从而导致了纤维化的持续和加重。

ERS诱导HSC的凋亡促进肝纤维化的逆转，衣霉素或毒胡萝卜素诱导的ERS能够促进HSCs凋亡，从而导致实验性纤维化的解决和可逆性[34]。CCN1/CYR61是CCN家族的母细胞蛋白，由6种与细胞外基质特异性相关的分泌蛋白组成。CCN1通过诱导肌成纤维细胞衰老防止增生性瘢痕的形成，从而起到促进皮肤创面愈合的作用。诱导HSC中CCN1过表达可以导致内质网超载和代偿性未折叠蛋白反应，从而诱导HSC凋亡[35]。咖啡因也可以通过增强ERS，导致HSC的凋亡来减轻纤维化[36]。

肝脏中,HSC是肌成纤维细胞的主要来源，但不是唯一来源。门脉肌成纤维细胞(portal myofibroblasts，PMF)是由门脉间质祖细胞衍生而来的高增殖和促血管生成的肝成纤维细胞亚群，能促进所有类型肝纤维化的进展，他们是胆汁淤积型肝损伤早期聚集的肌成纤维细胞的主要成分。在肝纤维化过程中，PMF发生ERS，同时，主要通过PERK通路，进一步增加这些细胞的促血管生成作用[37]。

3 HCC

HCC发生在慢性肝病和肝硬化的既定背景下，其危险因素包括肥胖和糖尿病导致的NASH、酗酒或病毒性肝炎等。ERS信号在HCC发展中的作用尚不明确，但其与肿瘤的发生高度相关。癌肿瘤微环境可通过缺氧、营养缺乏和酸性废物积累等途径激活ERS。尽管在脂肪性肝病中，慢性UPR启动了脂肪变性并导致肝细胞死亡,但肝癌微环境，癌细胞进化UPR以缓解内质网应激，作为生存策略,同时UPR在癌症中对化疗或放疗具有显著的耐药作用[38]。但如果ERS持续存在或加重，癌细胞无法通过UPR重建内质网稳态，ERS从促生存状态转为促凋亡状态。促进ERS启动凋亡通路可能是一种抗肿瘤活性的治疗策略。

GRP78在HCC中构成性过表达，而ATF6α和IRE1α-XBP1依赖的UPR系统在HCC中GRP78基因表达的关联转化是必不可少的。siRNA敲除GRP78/BiP则可抑制肿瘤发生，使癌细胞对化疗药物和ERS敏感[39]。GRP78水平升高与较高的病理分级、复发和较低的患者生存率相关[40]，抗GRP78的自身抗体被认为是有希望的HCC生物标志物[41]。

UPR的三条支路都参与了肿瘤的发生、发展。在肿瘤启动期间，IRE1α通路是第一个激活的通路，PERK通路在肿瘤进展期激活，ATF6α通路的适度激活产生肿瘤[42]。

IRE1α在HCC中表现出突变[43]。来自人类包括乳腺癌和肝癌在内的多种人类癌症中，均可观察到XBP1表达上调，而XBP1在肝脏中的其中一个特异靶基因是甲胎蛋白(AFP)。 缺乏XBP1的癌细胞在裸鼠体内不容易发生实体瘤[44]，并对ERS或缺氧状表现出过敏反应，而IRE1α或XBP1缺乏的微环境则能损伤癌症细胞的生长[45]，在异种移植模型中，IRE1α表达显性抑制或siRNA抑制XBP1可诱导肿瘤形成过程中血管生成和肿瘤生长的减少[46]。这提示失活的IRE1α-XBP1可能是抗癌疗法的一个目标。

PERK信号作用于适应性而非终末通路，促进肿瘤生长和血管生成。在低氧胁迫下，PERK调节参与细胞-细胞粘附、基质重塑和细胞外基质蛋白水解的促血管生成基因。通过PERK-eIF2α-ATF4信号通路介，导的血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)转录上调，诱导血管生成[47]，增加了肿瘤细胞对缺氧的适应能力。抑制PERK-eIF2α-ATF4信号通路能降低癌症细胞对低氧忍受能力[48]，说明抑制PERK-eIF2α-ATF4信号通路可能是癌症治疗的目标。

ATF6α对癌症的作用仍不清楚。然而,ATF6α在休眠细胞适应包括化疗,营养饥饿和体内微环境的挑战等环境时必不可少[49]。

在癌症生物学中，一般认为自噬通过保护细胞免受氧化应激和基因组不稳定性，在癌症早期发挥抑癌作用。然而，在肿瘤进展过程中，许多癌症依赖自噬作为营养物质的来源，当氨基酸饥饿延长时，ERS高表达的CHOP可诱导细胞凋亡并限制自噬[50]。虽然衣霉素诱导的ERS可同时导致自噬和凋亡，但CHOP在体外通过抑制细胞自噬而支持ERS诱导的肝癌细胞凋亡[51]。

4 药物性肝损伤(DILI)

肝脏是药物代谢和消除的主要场所，因此易受药物毒性的影响。DILI是急性肝损伤的主要原因之一， 其中对乙酰氨基酚(APAP)是最常见的致病源。不当使用APAP可导致继发性肝坏死的发病率和死亡率提高。高剂量的APAP通过毒性代谢中间体n—乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)引起肝坏死，近年来也有不少关于过量使用乙酰氨基酚导致死亡的报道。研究发现，APAP诱导的肝毒性与ERS诱导的氧化应激也有关[52]。APAP可在体内和体外诱导ERS，这些有害作用在APAP诱导的肝细胞死亡中发挥重要作用[53-54]。口服高剂量APAP后，UPR的所有三个分支均被激活。进一步明确表明，PERK-eIF2-CHOP信号级联参与APAP诱导的肝损伤[53]。在APAP诱导的肝损伤过程中，CHOP上调可通过多种机制影响肝细胞的存活，部分机制是通过抑制肝损伤后的再生阶段。去乙酰化酶2(Sirt2)是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，调节多种生物学过程，包括肝糖异生和炎症途径。研究[55]表明，Sirt2缺乏可以减轻APAP介导的ERS和p70核糖体S6激酶1(S6K1)的磷酸化，从而保护小鼠不受对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。

除了APAP，还有研究发其他药物，如来氟米特[56]，萘法唑酮[57]等诱导的肝损伤中，ERS也发挥了重要作用。

5 肝脏缺血再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI)

缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是指缺氧导致组织细胞发生损伤，在恢复供氧后，组织损伤加剧，涉及局部缺血行损伤和炎症介导的再灌注损伤两个过程。肝移植是终末期肝脏疾病治疗的唯一有效手段。在手术过程中，移植肝从供体到受体过程必然经历缺血和再灌注。此外，许多肝脏手术也需对肝脏血管进行阻断，导致干细胞缺血和再灌注，造成HIRI。HIRI可引起肝功能的损伤，甚至造成肝细胞的凋亡[58]。肝脏作为人体的主要代谢器官，含有丰富的内质网，因此受ERS的影响也较大。在缺血缺氧过程中，葡萄糖等营养物质匮乏，酸中毒、ATP耗竭以及再灌注中发生的钙超载、氧化应激以及大量自由基的产生，都可影响内质网的功能，引发ERS[59]。在构建大鼠HIRI模型中，我们发现，缺血再灌注引起了ERS标志性蛋白GRP78和CHOP的变化，并且这种变化与与时间相关，呈时间依赖性，ERS在HIRI过程中扮演了双刃剑的作用，适量的ERS保护细胞，过长过久则促进细胞的凋亡[60]。

6 总结

ERS在多种是肝脏疾病发生、发展中都发挥了重要作用，了解其作用机制不仅有助于对疾病机理的了解，还为新药物的开发使用提供了依据。ERS通路的抑制剂有可能减轻肝细胞的损伤，而通过上调ERS通路相关蛋白的水平可以增加内质网应激通路导致的细胞凋亡，例如甘草查尔酮A[61]、荷花碱[62]、没药甾酮[63]等通过上调ERS，增加癌细胞凋亡发挥抗癌作用。通过对ERS的调节，将内质网应作为药物的靶点，为新药物的研发提供了思路。