肝硬化门静脉血栓的发病机制研究进展

陈治吉，何 松

重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010

非肿瘤性门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)多见于肝硬化患者，非肝硬化患者发生率较低[1]。PVT是肝硬化患者最常发生的静脉血栓，进入失代偿期后发病率更高。急性PVT形成时可有剧烈腹痛、腹胀等表现，而慢性PVT可无明显临床症状。随着医学影像技术的广泛应用，许多无任何临床症状的PVT被发现。

1 流行病学

Nery等[2]对1 243例Child A级和B级肝硬化患者规律随访后发现，PVT的5年累积发病率为10.7%。肝硬化患者进行肝移植时，非肿瘤性PVT的发病率为5%～26%[3]。Intagliata等[1]基于目前数据推断，进展期肝硬化患者每年PVT的发病率可能为10%～15%。然而，发病率可能会受到年龄、肝硬化病因、门静脉血流速度、易栓状态、肝脏移植等因素的影响[4]。据报道[5]，非酒精性脂肪性肝炎和接受肝脏移植的晚期肝病患者PVT发病率更高；这可能和非酒精性脂肪性肝炎发生氧化应激引起促凝与抗凝失衡有关[6]。

2 PVT的分类

以时间及临床表现为依据,PVT可分为急性和慢性。急性PVT指急性腹痛的起病时间在6个月内，抗凝治疗效果好；慢性PVT发生的具体时间无法确定,无高密度血栓,可伴有门静脉海绵样变的形成[7]。但部分性血栓形成时可无明显症状,当血栓的进展后可出现腹痛、腹胀等临床表现，且部分患者可在数天内形成门静脉海绵样变性[8]。因此，在临床工作中，准确区分急性PVT和慢性PVT十分困难。

PVT的早期分类方法主要关注血栓的解剖学范围，其中2000年Yerdel等[9]提出的分类方法应用最广。该分类对于包括肝移植在内的手术治疗方式选择有一定的指导意义，但并未包括PVT的所有类型。Bhangui等[3]将Grade 1～3称为非复杂性血栓(non-complex PVT)，Grade 4称为复杂性血栓(complex PVT)，并据此提出了肝移植的不同策略。

Sarin等[4]2016年提出一种“解剖-功能分类系统”，其中包括解剖学描述、血栓形成的时间、临床症状、肝病情况。这一分类系统使PVT的临床描述更加细致，有助于对PVT的研究及指导临床治疗。

3 发病机制

根据血栓形成的Virchow三要素，肝硬化患者PVT的形成主要与3个因素相关，即门静脉高压导致的血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态。上述因素同时存在于肝硬化患者机体内，促进PVT的发生[1]。

3.1 血流动力学的改变肝硬化时肝脏纤维组织弥漫性增生，形成再生结节及假小叶，肝脏生理结构的改变导致门静脉血管阻力增加是PVT形成的重要原因。随着肝病的进展，门静脉流速进一步降低，PVT的发病率更高。Stine等[10]排除了肝功能的影响，证实门静流速<15 cm/s是 PVT 的独立预测因素，且在接下来的1年新发PVT的几率增加了6倍。当存在巨大的门体分流道时，门静脉入肝血流减少，肝功能相应受损及血流速度减慢。Maruyama 等[11]发现，最大侧支循环的血流量是PVT形成的独立危险因素，当血流量>398 ml/min时预测PVT形成的灵敏性为87.3%，特异性为90.1%。非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)目前被各大指南推荐用于预防食管胃底静脉曲张破裂出血，但其减少门静脉血流，增加肝硬化患者PVT的发病率[12]。最新一项Meta分析[13]纳入了9项研究，表明NSBBs使肝硬化患者发生PVT的几率增加4.62倍。Nery等[14]最近完成的一项前瞻性研究表明，NSBBs是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素，但与降低门静脉血流速度和心率无关，可能涉及其他血流动力学机制。

3.2 血管内皮损伤肝硬化门静脉高压导致内脏血管淤血严重，增加了血管剪应力，同时肠道黏膜保护屏障受损，大量肠道细菌及毒素入血，损伤血管内皮，内皮下组织暴露激活凝血系统，促进血栓形成。血管性血友病因子(vWF)是内皮细胞活化及内皮功能紊乱的重要标志，在机体止血和血栓的形成机制中发挥着重要的作用[15]。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁外膜的主要成分，是一种内毒素，可引起强烈免疫反应。Praktiknjo等[16]最近发现，vWF、凝血因子Ⅷ和LPS在门静脉中的含量明显高于体循环，且vWF、凝血因子Ⅷ和LPS之间存在显著相关性，表明LPS可能是内皮损伤的潜在诱因。Carnevale等[17]研究表明，来自肠道微生物的LPS与Toll样受体4(TLR4)结合刺激内皮细胞，增加了血液系统中凝血因子Ⅷ和vWF表达水平。此外，LPS还能刺激血小板活化，从而增加肝硬化患者PVT形成风险[18]。

3.3 血液高凝状态多年以来，肝硬化导致的出血是我们的主要关注点，因为消化道出血可短时间内危及患者生命。肝硬化患者体内导致出血的因素有凝血因子和血小板减少，促凝因素有肝源性抗凝因子减少(蛋白C、抗凝血酶)、血管内皮来源的凝血因子Ⅷ[19]及vWF[20]升高。目前已知肝硬化患者有一个脆弱的再平衡凝血系统，可以向出血和血栓形成任意一方倾斜；同时容易受到贫血、肾功能、血容量、感染、饮酒等因素的影响[21]。Bos等[20]对109例Child A和B级患者进行凝血检测后发现，ETP(endogenous thrombin potential，代表凝血酶完成的总体酶促工作，可反映凝血酶的生成)在酒精性肝硬化和病毒性肝硬化患者中明显高于健康对照组；vWF、纤维蛋白原生成增加，纤维蛋白结构改变，存在低纤溶状态，表明患者血栓形成风险普遍增加，且不同肝硬化病因之间无明显差异。高凝状态不仅可促进PVT形成，而且肝脏内微血栓形成促进肝脏纤维化及萎缩，导致肝病进展[21]。因此，在临床工作中我们需对此引起重视。与健康人相比，肝硬化患者尽管凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长，但凝血酶生成正常，甚至增加[22]。有文献[23]报道,可以通过检测凝血因子Ⅷ与蛋白C的比值来评价肝硬化患者是否存在高凝状态。另外，凝血酶生成实验、血栓弹力图等检测方法也有应用前景，其中血栓弹力图可监测血液凝固和纤溶的全过程，但目前肝硬化患者中尚无确切的参考值[21]。Villa等[24]进行的一项前瞻性研究发现，对于无PVT肝硬化患者(Child 评分7～10)予以依诺肝素治疗12个月，可以延缓肝硬化失代偿的发生，提高患者生存率。抗凝治疗可能通过改善肠道微循环而减少肠道菌群异位和预防肝内微血栓的形成，延缓肝病进展。但该项研究样本量较小，多数为Child B级患者，尚需大样本多中心临床研究明确预防性抗凝治疗的获益人群。

3.4 脾切除在国内，脾切除被广泛应用于食管胃底静脉曲张出血的防治和脾亢所导致的血小板、白细胞减少。脾切除后门静脉总体血流量减少，脾静脉内湍流形成，血小板明显升高，从而PVT发生率为33%～55%[25]。一项研究[26]发现，53.5%的患者在脾切除术后1周内形成PVT，其中一半无明显症状，术前脾静脉直径≥8 mm是独立的预测因素。苟园园等[27]对160例PVT患者进行回顾性分析发现，脾脏切除后血小板增加是PVT形成的独立危险因素。一项随访平均3年的研究[28]发现，PLT减少并未增加出血风险，超过90%的出血发生在消化道，颅内出血罕见，既往静脉曲张出血史、肝性脑病是出血的危险因素。单纯因PLT减少而行脾切除术并不可取。输注的血小板寿命短，功能减弱，当计划手术时，血小板生成素激动剂是血小板输注的一种很好的替代品[29]。目前多数学者认为，脾切除后PVT的发生与术中操作、术后血流动力学改变、血小板升高及质量异常、血液高凝状态有关[30]。

3.5 遗传性因素凝血酶G20210A突变是凝血酶原Ⅱ基因的3′非翻译区在20210位发生点突变(G→A)，从而凝血酶原浓度升高，增加血栓形成风险。凝血因子V Leiden 突变是凝血因子V基因在1 691位点发生突变(G→A)，导致活化蛋白C(APC)抵抗及随后的高凝状态[31]。一项Meta分析[31]发现，肝硬化合并PVT的患者凝血因子V Leiden 突变率明显升高(OR=2.55，95%CI：1.29～5.07)，凝血酶 G20210A突变率也观察到升高，但差异无统计学意义(OR=2.93，95%CI：0.94～9.07)。Nery等[2]对283例肝硬化患者进行检测，发现凝血酶 G20210A和凝血因子V Leiden突变的发生率分别为3%和5%，在随访过程中并未发现增加PVT的发病率。遗传性因素在肝硬化患者PVT的发病机制中并不占主导地位，且这2种基因突变在西方人群中相对常见。对于高风险人群(血栓家族史、多部位血栓形成、反复血栓形成)进行检测，可能获益更大[1]。

4 总结

非肿瘤性PVT是由多种因素导致的肝硬化患者常见并发症，严重PVT的存在增加了肝移植手术的复杂性，减少了移植器官的供应血流，降低了术后患者的生存率。因此，对肝硬化患者PVT发病机制的充分认识和对高危人群进行早期筛查，具有重要临床意义。