低分子肝素应用于早期不良妊娠结局的研究进展

王丹丹，孙大林，金保方

(1.东南大学医学院，南京 210009； 2.东南大学附属中大医院中西医结合男科，南京 210009)

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是由普通肝素经酶或化学解聚而得到的平均分子量为4 000～5 000的片段，因其与蛋白质及细胞的结合减少，故具有生物利用度高、抗凝作用持续时间较长、无须实验室频繁监测、肝素诱导的血小板减少症风险及骨质疏松发生率较低等优点[1-3]。近年来，LMWH被广泛用于防治心脑血管疾病、肝肾疾病、下肢深静脉血栓、肺栓塞及肿瘤等；同时，因其皮下给药便于门诊治疗且不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，故目前逐渐成为生殖医学领域防治不良妊娠结局(adverse pregnancy outcome，APO)的常用药物[4-6]。然而，APO的产生，大多与胚胎染色体异常、自身免疫因素及血栓前状态(prethrombotic state，PTS)有关，而LMWH兼具有调节免疫与抗凝的作用；此外，LMWH亦可作用于滋养细胞，具体表现为促进细胞增殖与迁移，但此效用并非剂量依赖性[7]。既往研究多集中于LMWH对妊娠中晚期APO(包括子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积症、羊水过少及胎儿宫内生长受限等)的改善，而对早期APO的报道较少。现就LMWH应用于早期APO的研究进展予以综述，以期为临床治疗提供参考。

1 LMWH的药理作用

1.1抗凝、抗血栓 LMWH的主要生物学作用是调节凝血系统[8]。LMWH通过其独特的戊糖序列与丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)结合，继而使AT-Ⅲ发生构象改变，导致AT-Ⅲ由凝血因子Ⅱa(又称凝血酶)和凝血因子Ⅹa的慢速灭活剂变为快速灭活剂，最终增强AT-Ⅲ的抗凝活性[9]。然而，凝血酶失活需要分子链长度至少为18个糖单位的肝素、AT-Ⅲ和凝血酶形成三元复合物，而LMWH分子链很少能达到以上长度，故对凝血酶的活性降低，即抗凝血因子Ⅹa/抗凝血因子Ⅱa比值约为4；……