羟基脲诱导神经管畸形小鼠模型及与其他小鼠模型的比较研究

官臻 王秀伟 朱智强 岳慧轩 李莘 秦佳星 牛勃 王建华

神经管畸形(neural tube defects, NTDs)是在胚胎发育过程中，表现出以神经管未闭引起的头部、脊柱部位畸形的出生缺陷疾病，包括无脑儿、脑膨出、脊柱裂[1]。由于NTDs是多病因、多层次复杂疾病，其作用机制尚不十分明确，目前研究发现，围孕期增补服用叶酸对胚胎发育早期有重要作用，可以有效降低NTDs的发生[2]，但其具体机制还需要进一步阐明。由于体内强大的代偿机制，叶酸缺乏引起的NTDs的动物模型迄今尚未有建成的报道。

叶酸是一种水溶性B族维生素，不能被人体合成，需要通过饮食得到。进入体内被二氢叶酸还原酶(DHFR)形成有活性的四氢叶酸(THF)，作为一碳单位的载体参与一碳单位的转运，四氢叶酸多聚谷氨酸接受和传递一碳单位介导细胞生物过程。胞浆中的叶酸介导一碳代谢有三个相互依赖的代谢过程，包括核苷酸的合成、胸苷酸的合成以及甲硫氨酸循环[3]。嘌呤合成N10-甲酰基四氢叶酸上的甲酰基提供了嘌呤环上的C-2的甲基。由胸苷酸合酶(TS)催化N5,10-亚甲基四氢叶酸携带一碳单位转移到脱氧鸟苷一磷酸(dUMP)上，形成脱氧胸苷一磷酸(dTMP)和二氢叶酸(DHF)，DHF被还原成THF再次利用。本课题组前期依据叶酸代谢原理，选择抑制叶酸代谢通路中关键酶(二氢叶酸还原酶和胸苷酸合酶)靶点，诱导构建了NTDs小鼠模型。除dTMP是从dUMP转变而来，其他脱氧核苷酸是在二磷酸核糖水平上进行，由核苷酸还原酶催化形成的。核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase，RR)负责将核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，从而为DNA合成、修复生物过程提供所需的前体。……