冠状动脉粥样硬化性心脏病气滞血瘀证客观化研究现状

2021-03-15 14:32胡坤何浩强朱爽冯岚岚徐舒欣
中国中医药信息杂志 2021年2期
关键词:气滞证型血瘀

胡坤,何浩强,朱爽,冯岚岚,徐舒欣

综述

冠状动脉粥样硬化性心脏病气滞血瘀证客观化研究现状

胡坤1,何浩强1,2,朱爽1,2,冯岚岚1,3,徐舒欣1

1.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;2.北京中医药大学,北京 100029;3.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002

随着中医证候要素诊断的进一步标准化,冠状动脉粥样硬化性心脏病病证结合(西医疾病+中医证候要素)是一种新的模式。中医辨证论治结合西医的客观指标,不仅能更好地揭示证候本质,且有助于推动中西医结合的标准化。基于此背景,本文对冠状动脉粥样硬化性心脏病气滞血瘀证客观化研究现状进行综述,以期为冠状动脉粥样硬化性心脏病气滞血瘀证的临床诊治及预后判断提供一定的参考依据。

冠状动脉粥样硬化性心脏病;气滞血瘀证;客观化研究;综述

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)是一种缺血性心脏病。根据《中国心血管病报告2018》动态跟踪报道,目前中国CHD患者为1100万,患病率及病死率仍处于上升阶段[1]。现代医学奠基于人体解剖学、生理及病理学,有明确理化指标辅助疾病诊断。在中医学整体观念和辨证论治原则指导下,结合西医的客观指标,能更好地揭示证候的本质,客观评价疾病的诊断与预后,对中医证型的量化、规范化、标准化有极大帮助,也可进一步发挥中医在CHD防治领域的优势。气滞血瘀证作为CHD的常见证型之一[2],与西医理化指标之间的规律探索成为近年来研究CHD中西医诊疗模式的热点。

近年来,在新的检查器械和检验手段帮助下,CHD气滞血瘀证的客观化研究从原来主要集中在心电图、易感基因多态性、冠状动脉病变程度、血脂、炎症反应、凝血功能等方面,逐渐向蛋白质组学、代谢组学、基因组学高通量信息化的微观层面深入[3-4]。气滞血瘀理论作为中医学与血液循环系统相结合的重要学说,被证实与内皮损伤、血管痉挛、凝血功能及炎症因子等指标密切相关[5-8]。本文基于国内外研究报道,对CHD气滞血瘀证的客观化研究现状进行综述。

1 理化指标改变

1.1 内皮功能

目前公认动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的病变始发于血管内皮损伤[9-10]。血管内皮细胞(vascular endothelial cells,VECs)具有天然的生理屏障作用,可保持血液正常流动,同时释放血管活性物质,参与调节凝血-纤溶系统,介导平滑肌细胞增殖、迁移和炎症反应[11]。当VECs损伤变性坏死时,脂质沉积和泡沫细胞形成,并形成斑块,从而激活内源性凝血系统,最终形成血栓,开启AS发病进程[12-13]。一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、细胞黏附因子等是反映内皮功能的重要因子。张增堂[14]在研究CHD中医辨证分型与血管内皮功能的相关性时发现,气滞血瘀型患者NO水平最高,ET水平最低,表明CHD气滞血瘀证患者内皮依赖性血管舒张和内分泌功能较其他证型受损较轻。王茹[15]在进行气滞血瘀证稳定型心绞痛(SAP)血管内皮功能生物学研究时发现,与健康对照组比较,气滞血瘀证组NO水平显著降低的同时,可溶性细胞间黏附分子-1水平显著升高,表明CHD气滞血瘀证组内皮依赖性血管舒张功能受损可能更加严重。

1.2 凝血及纤溶功能

凝血-纤溶系统是参与CHD病理过程必不可少的调控系统,在调节人体血液流动、纤维蛋白溶解、预防血栓形成中作用重大。当凝血功能亢进、纤溶系统活性降低时,血液呈高凝状态,导致血栓发生风险增加,而CHD患者普遍存在凝血、纤溶功能异常。马淑梅等[16]发现,CHD发病与血小板黏附聚集、释放血小板因子、凝血系统激活,进而导致血栓形成有关。血清组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)是纤溶系统中两类重要的活性物质,与动脉血栓发生相关。王阶等[17]探究86例不稳定型心绞痛(UAP)患者危险度分层与其中医证型及t-PA、PAI的关系,气滞血瘀证患者PAI最低,t-PA最高,表明气滞血瘀证患者血液纤溶功能下降,提示t-PA、PAI与气滞血瘀证存在一定的相关性,具有预测中医证型和提示UAP危险度分层的潜力。任建勋等[18]比较分析UAP患者气滞血瘀证和气虚血瘀证的生物学基础,发现气滞血瘀证患者凝血酶原时间明显升高,而活化部分凝血活酶时间则相反,表明凝血功能在CHD气滞血瘀证病程中发挥了重要作用。

1.3 炎症反应

有研究表明,炎症反应在AS发生发展过程中发挥重要作用,斑块内炎症因子和细胞因子的积累及基质改变不仅能直接影响斑块进展,还可导致纤维帽变薄和斑块破裂[19-20]。相关研究主要集中在高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,其中hs-CRP是冠状动脉炎症程度的独立预测因子[21],诱导凝血过程,增加血栓形成的可能性[22],IL-6主要参与免疫调控、炎症反应等[23]。王珊珊等[24]探讨6种证型150例气滞血瘀证心绞痛患者炎症因子水平与证型关系,认为气滞血瘀证与炎症因子水平有一定的相关性。任建勋等[18]发现,气滞血瘀证UAP患者TNF-α、层黏蛋白表达明显升高,证实机体的炎症免疫反应可能在气滞血瘀证的病理环节中扮演重要角色。王恒和等[25]研究CHD中医辨证分型与CRP的关系,发现气滞血瘀组CRP水平显著高于对照组,提示气滞血瘀组炎症损害更明显。有学者将CHD患者辨证分型后测定CRP、白细胞介素水平,认为这2个指标可作为CHD中医证候微观辨证及抗炎治疗的参考指标[26-27]。韩轶等[28]的研究也得出类似结果。

1.4 血脂

中医认为,膏脂黏滞,易阻滞气血的正常运行。气滞血瘀又会导致膏脂沉积瘀滞,气、血、瘀三者相互影响,从而加重AS病变[29-30]。血脂代谢紊乱、脂质沉积是公认的AS始动因素[31]。目前,关于血脂研究大多与痰浊证相关,气滞血瘀证与血脂相关研究相对较少。王恒和等[25]在探讨CHD中医辨证分型与血脂的关系时发现,气滞血瘀组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均显著高于对照组水平,其中TC水平上升更明显,提示血脂水平与CHD气滞血瘀证存在一定的相关性。陆振钧[32]研究138例不同证型CHD患者血脂水平,气滞血瘀证患者血脂正常率最低(14.3%),表明气滞血瘀证患者血脂水平控制较差;张增堂[14]比较痰阻血瘀、寒凝血瘀、气滞血瘀3种证型CHD患者血脂,气滞血瘀证患者TC、TG、LDL-C均低于其余2组,高密度脂蛋白胆固醇高于其余2组,这一结果与其他学者研究有出入,可能与样本有关。

1.5 同型半胱氨酸

高同型半胱氨酸血症与CHD等心脑血管疾病的发生发展密切相关,是CHD的独立危险因素,且随着冠状动脉病变程度的加重,同型半胱氨酸(Hcy)也会升高[33],Hcy浓度过高会促进炎症因子释放,损伤VECs、刺激血管平滑肌细胞迁移和增生、促进血小板的黏附和聚集,从而促进血栓形成。王恒和等[25]研究220例CHD患者辨证分型与Hcy水平的关系,气滞血瘀组Hcy水平显著高于对照组,仅次于心血瘀阻证和瘀阻心脉证,指出可将Hcy水平作为CHD病情发展的一种监测指标。

2 物理检查改变

2.1 血液流变学

血液流变学包括血流变化及其产生的相关异常病理表现,在AS形成狭窄的过程中,血液黏度增高,血流缓慢,不仅严重影响冠状动脉血流量,减少心室排血量,而且血小板易于黏附,易引起血栓,造成微循环障碍,增加心肌缺血风险[34-35]。中医认为,“气血同源”,两者“异名同类”“气行则血行,气滞则血瘀”,气滞血瘀属气机疏泄异常所致的一种病理变化,气滞、血瘀互为因果,形成恶性循环。气滞被认为相当于冠状动脉痉挛,气滞无力推动血行,使血在脉中不能“如水之流”,与血液流变学异常类似[36]。林港祥等[37]测定CHD等气滞血瘀证患者血液流变学指标(高、低切变率下全血比黏度及还原黏度、血浆比黏度等9项),红细胞电泳时间均延长,血浆比黏度增加,血液呈浓稠、黏滞、高聚倾向,提示气滞血瘀证辨为实证有一定的物质基础。吕芳芳等[38]检测105例气滞血瘀证和气虚血瘀证SAP患者微循环半更新时间、微循环平均滞留时间等指标,气滞血瘀型患者血浆黏度、红细胞聚集指数等指标明显高于气虚血瘀证患者,微循环半更新时间、微循环平均滞留时间则相反,提示气滞血瘀证患者血流阻力增加,红细胞聚集性增加,血液流变性和变形能力减弱。

2.2 心电图和超声心动图

据国外报道,常规心电图检测CHD敏感性为0.290,特异性为0.670 36,超声心动图(UCG)的敏感性和特异性为0.649和0.894 37[39]。CHD患者心电图特殊表现为ST段和T波改变。柳明等[40]探讨临床200例胸痹心痛患者心电图ST-T变化与中医辨证分型的内在关联,结果显示气滞血瘀型CHD患者心电图变化以ST段轻度改变多见,且ST段改变大多为上斜型。张增堂[14]观察CHD标实证各证型心电图缺血性改变,表示心肌缺血的ST段下移及T波低平和倒置导联数寒凝血瘀型<气滞血瘀型<痰阻血瘀型,表明气滞血瘀型CHD心肌缺血与心电图改变有一定关联性。尹承娥等[41]利用Holter和心率变异性分析方法观察CHD气滞血瘀证和气虚血瘀证患者的心率变异性,结果证实心率变异性分析可作为CHD两种证型辨证的客观指标。李雯[42]探讨60例CHD患者中医辨证分型与UCG改变的关系,结果显示气滞血瘀型患者左房内径显著低于痰阻心脉型等4型,左室短轴缩短率显著低于其他证型,表明气滞血瘀型患者左室收缩功能最差,提示CHD气滞血瘀证与UCG各指标之间有明显相关性。张增堂[14]研究96例CHD分型与冠状动脉病变关系时发现,反映心脏舒张及收缩功能的指标数值,气滞血瘀型显著高于其他2组证型,表明CHD气滞血瘀型心脏舒张和收缩功能损害较轻。

2.3 冠状动脉狭窄程度、病变支数、Gensini积分

近年来,有创冠状动脉造影仍是目前诊断CHD的金标准,Gensini积分作为评定冠状动脉病变的指标之一,主要通过测量冠状动脉病变情况,客观反映其狭窄程度和心脏供血状况等,而且近年来许多研究证实血瘀证是CHD的基本证型,随气滞、痰瘀等兼证不同,Gensini积分、冠状动脉狭窄程度、冠状动脉病变支数都存在明显差异。刘华峰等[43]研究CHD患者中医证型与冠状动脉Gensini积分、病变支数的相关性,气滞血瘀组患者多见单支病变,对CHD标实证患者冠状动脉狭窄程度Gensini积分结果显示,气滞血瘀证评分较低,表明CHD按照血瘀证→血瘀气滞证→血瘀痰浊证→血瘀寒凝证的顺序,冠状动脉病变支数逐渐增多的同时冠状动脉狭窄程度也不断加重,由实到虚,病变渐趋复杂,提示CHD气滞血瘀证与冠状动脉Gensini积分、病变支数间存在相关性,其他学者类似的研究[44]也证实了这一结果。褚福永等[45]通过对112例UAP患者中医辨证分型与血脂及冠状动脉造影结果的相关性研究发现,气滞血瘀证患者冠状动脉狭窄多在50%~75%,冠状动脉Gensini积分≤10,因此,可认为气滞血瘀证患者狭窄程度最轻,同时发现气滞血瘀证患者多见冠状动脉单支病变。代永佳等[46]对8种中医证型206例CHD患者冠状动脉狭窄程度进行相关性研究,气滞血瘀证患者Gensini积分高于心血瘀阻证、心肾阴虚证2种证型,提示冠状动脉狭窄程度和气滞血瘀证具有一定相关性,可辅助CHD中医辨证分型。

3 组学研究

3.1 代谢组学

代谢组学主要观察体内外因素对人的整体动态影响,与中医学整体观念不谋而合,代谢组学的无创性和准确性在CHD证候的量化研究中具有较大的应用潜力。朱明丹等[47]研究CHD不同证型的血浆代谢差异,探索CHD不同证候潜在代谢组学标志物,发现CHD患者体内能量代谢紊乱、血小板水平升高,其中气滞血瘀组葡萄糖、脂肪酸(花生四烯酸、硬脂酸)水平明显增高。华何与等[48]研究3种证型UAP患者血浆氢核磁共振(1H-NMR)图谱,结果显示UAP气滞血瘀证组血浆中丙氨酸、高密度脂蛋白、不饱和脂肪酸、瓜氨酸等含量高于痰浊痹阻证组,组间存在差异较大的代谢产物,表明1H-NMR代谢谱差异能在一定程度上辨别CHD气滞血瘀证和其他相关证型。

3.2 基因组学

实验研究表明,CHD全过程受到多种基因共同影响[49-50],利用现代分子生物学技术从微观层面可更好地指导临床,基因组学用于证候研究有助于为治疗提供靶点。现阶段中医证型在基因表达水平上的研究越来越丰富,如血瘀证作为研究最广泛的证型,被发现CHD心血瘀阻证患者ACE基因、DD基因型及D等位基因分布较多[51-52]。CHD气滞血瘀证和基因组学的联系也在逐渐建立。刘婧玮[53]研究GO功能分析时发现,CHD气滞血瘀证相关基因参与的主要生物过程有细胞间信号传导、神经电信号传导、分泌、调节血压呼吸等系统功能。载脂蛋白E(ApoE)是CHD的易感遗传基因,与CHD关系密切。易文慧[54]采用基因芯片研究917例ApoE基因多态性与CHD中医证型的相关性,初步证实ApoE基因表型与CHD气滞血瘀证等证型存在一定相关性。

3.3 转录组学

转录组学的诸多RNA具有成为CHD诊疗的潜在生物标志物的可能,将是CHD诊断与治疗的新突破点。目前,关于CHD研究主要集中在DNA甲基化、非编码RNA调控、染色质重构等方面。研究表明,miRNAs参与调控脂质代谢及炎症因子表达,介导AS的形成,有可能成为CHD新的诊断标志物及治疗靶点[55]。高嘉良[56]对CHD等5组疾病气滞血瘀证患者进行高通量测序探索circRNA差异表达谱,找到气滞血瘀证4个差异表达circRNA,其中除circRNA_11523与已知hsa-circ_0005860有关外,其余circRNA_09849、circRNA_18046、circRNA_24450属预测基因,经KEGG富集分析后,找到5个富集通路,并参与细胞循环和另一条通路的调控。何浩强[57]对CHD、慢性胃炎等24例患者气滞血瘀证RNA层面潜在的诊断生物标志物研究发现,与健康患者相比,气滞血瘀证患者UCHL5表达量下调1.53倍,ROC曲线分析提示其敏感度为0.75,特异度为1.0,具有较高的诊断准确性,或可作为CHD气滞血瘀证RNA层面的诊断生物标志物。

4 小结与展望

中医辨证已不局限于望、闻、问、切,将中医证型与现代医学的客观指标等微观层面建立联系,不仅有助于发挥中西医结合的优势,提高临床效能,也为中医证候理论内涵的科学阐述提供了基础,是实现中医学现代化、规范化、标准化的必要途径。然而,目前关于CHD气滞血瘀证的客观化研究仍然面临许多问题,如医生判断证型和患者表达症状程度带有主观色彩,临床研究缺乏多中心、多层次、大样本数据,动物研究的造模方法有待科学化,中医证型的辨证标准不统一,临床症状体征表达术语不够规范等,都在一定程度上限制了中医证候的客观化。针对以上问题,应首先着力于建立规范统一的气滞血瘀证诊断标准,将文献检索、数据挖掘、专家会谈应用于证候标准化的前期探索,后期利用人工智能、统计分析等多种现代研究技术判断指标的特异度和灵敏度,再以大样本临床观察进行验证。目前研究主要观察实验室指标与中医证型的相关性,在潜力巨大的表观遗传学领域,可筛选出更多具有诊断和治疗潜力的标志物,推动CHD气滞血瘀证客观化的深入研究。

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Objectivization Research Status of Coronary Heart Disease with Qi Stagnation and Blood Stasis Syndrome

HU Kun1, HE Haoqiang1,2, ZHU Shuang1,2, FENG Lanlan1,3, XU Shuxin1

With the further standardization of TCM syndrome elements diagnosis, the combination of syndromes of coronary atherosclerotic heart disease should be a new model of “Western medicine diseases + TCM syndrome elements”. TCM syndrome differentiation and treatment combine with objective indexes of western medicine can not only better reveal the essence of syndrome, but also promote the standardization of integration of TCM and western medicine. Based on this background, the present research status of modern objectivization of coronary atherosclerotic heart disease with qi stagnation and blood stasis syndrome was reviewed in this paper, in order to provide some reference for the clinical diagnosis, treatment and prognosis of coronary atherosclerotic heart disease with qi stagnation and blood stasis syndrome.

coronary atherosclerotic heart disease; qi stagnation and blood stasis syndrome; objectivization research; review

R2-05;R259.433

A

1005-5304(2021)02-0132-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202006303

国家自然科学基金面上项目(81673847);国家中医药管理局公益性行业专项(201207009)

徐舒欣,E-mail:240007607@qq.com

(收稿日期:2020-06-15)

(修回日期:2020-07-05;编辑:华强)

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