来曲唑改善青春期特发性矮小症男童身高的疗效观察

张蔷 刘丽君 李金英 侯晓娜 张晓军

河北省儿童医院（石家庄050031）

特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指在相似的生活环境下，同性别、同种族和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88SD），并且没有证据支持系统性疾病、内分泌疾病、营养性疾病或染色体异常。ISS 会给患儿身心发育造成严重的影响［1］。如果患儿就诊时间晚，骨龄大，就要联合抑制骨龄的药物进行治疗。目前常用的2 类抑制骨龄的药物为芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）和促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormoneanalogue，GnRha）。有研究报道，长疗程的AI 与rhGH 联用，AI 可以抑制雌激素合成而延缓骨龄进程，延长促生长效应的rhGH 疗程，可更好地改善患儿的成年终身高［2-3］。现将近几年我院应用来曲唑联合重组人生长激素（rhGH）、GnRha 联合rhGH 和单独rhGH 治疗进行治疗的青春期ISS病人进行比较。

1 对象与方法

1.1 对象研究对象为2014年05月到2019年06月我院就诊，纳入标准：（1）符合ISS 相关诊断标准［4］。（2）身高低于同年龄、同性别正常儿童身高两个标准差。（3）生长速率＜5 cm/年。（4）生长激素激发试验：生长激素峰值＞10 μg/L。（5）青春期患儿睾丸容积为6 ～12 mL，并且性激素提示中枢性性腺轴已经启动。（6）患儿家属同意签署临床研究知情同意书。排除标准：（1）遗传性矮小症。（2）心、肺、肝、肾功能异常。（3）先天性内分泌代谢异常。（4）生长激素缺乏性矮小症。（5）骨骼疾病。（6）心因性或慢性疾病等。采取前瞻性研究等按照随机分组法分为rhGH 组、GnRha 组和来曲唑，各20 例，本研究经河北省儿童医院伦理委员会批准。所有患儿法定监护人均签署知情同意书。3 组患儿的年龄、身高、体质量、睾丸容积、出生体质量、遗传身高等础资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 rhGH 组本次研究采用重组人生长激素注射液（安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，国药准字S19990021，规格4IU：1.33 mg），注射剂量为0.16 ～0.18 IU/（kg·d），于睡前在脐周行皮下注射。

表1 3 组患儿的基础资料比较Tab.1 Comparison of basic data among the three groups ±s

表1 3 组患儿的基础资料比较Tab.1 Comparison of basic data among the three groups ±s

身高（cm） 体质量（kg） 睾丸容积（mL） 出生体质量（kg） 遗传身高（cm）146.4±4.2835.37±5.079.8±1.702.91±0.27172.1±2.20 143.4±4.0536.23±5.910.2±1.822.93±0.31171.7±2.38组别rhGH 组GnRha 组来曲唑组F 值P 值年龄（岁）13.03±0.50 12.93±0.50 13.12±0.58 0.763 0.471 146.6±6.19 2.514 0.09 38.87±8.1 1.574 0.216 10.7±1.63 1.375 0.261 3.0±0.29 0.377 0.715 172.3±2.36 0.289 0.75

1.2.2 GnRha 组采用rhGH 联合醋酸亮丙瑞林治疗，本次采用的醋酸亮丙瑞林（北京博恩特药业有限公司，国药准字H20093809，规格3.75 mg），剂量为100 μg/kg 最大剂量3.75 mg 皮下注射28 d一次。

1.2.3 来曲唑组采用rhGH 联合来曲唑药物治疗，本次研究采用来曲唑片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格2.5 mg），口服，2.5 mg/次，1 次/d。

1.2.4 记录3 组患儿在治疗期间需保持良好的饮食习惯和作息习惯，合理运动，提高患儿机体营养水平，发给家长日常记录卡，每日填写运动、饮食、作息习惯记录。

1.3 观察指标和方法3 组患儿均采用相应治疗方法治疗1年，评价三组患儿的治疗效果。

1.3.1 骨龄、骨龄增长的变化采用《中国人手腕骨发育标准-中华05 V. 骨成熟度百分位数曲线的修订》［5］中TW3、RC 法进行测量估计。

1.3.2 预测终身高值、预测终身高增加情况用中国骨发育（骨龄）评定应用软件V1.0 预测终身高，预测终身高增加=治疗1年后预测终身高-治疗前预测终身高。

1.3.3 生长速度测量患儿治疗1年后身高增长情况。

1.3.4 空腹血糖、糖化血红蛋白、IGF-1、IGFBP-3的变化空腹血糖采用的是己糖激酶法、糖化血红蛋白采用的是高效液相色谱法、IGF-1、IGFBP-3采用的化学发光。并监测不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计数数据以均数±标准差描述，采取单因素方差分析，计数资料采取卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患儿治疗前后骨龄、骨龄增长情况比较3 组患儿治疗前的骨龄差异无统计学意义，治疗1年后，骨龄增长来曲唑组较GnRha 组小，GnRha组较rhGH 组小，差异均有统计学意义，骨龄来曲唑组和GnRha 组较rhGH 组小，差异有统计学意义，来曲唑组和GnRha 组差异无统计学意义，见表2。

表2 3 组患儿治疗前后骨龄情况比较Tab.2 Comparison of bone age of three groups before and after treatment ±s

表2 3 组患儿治疗前后骨龄情况比较Tab.2 Comparison of bone age of three groups before and after treatment ±s

骨龄（年）组别rhGH 组GnRha 组来曲唑组F 值P 值例数20 20 20治疗前13.51±0.52 13.27±0.47 13.61±0.77 1.732 0.186治疗后14.49±0.51*13.78±0.52 13.77±0.74 9.473＜0.001骨龄增长（年）0.97±0.13*0.49±0.16*0.17±0.14*158.305＜0.001

2.2 3组患儿的治疗1年后生长速率情况比较生长速率来曲唑组和rhGH 组明显大于GnRha 组，差异有统计学意义，来曲唑组和rhGH 组差异无统计学意义。见表3。

表3 3 组患儿的治疗1年后生长速率比较Tab.3 Comparison of growth rates among the three groups after 1 year of treatment ±s

表3 3 组患儿的治疗1年后生长速率比较Tab.3 Comparison of growth rates among the three groups after 1 year of treatment ±s

组别 例数 生长速率（cm/年）rhGH 组GnRha 组来曲唑组F 值P 值20 20 20 8.44±0.94 7.51±0.96*8.19±0.26 7.401 0.001

2.3 3 组患儿的治疗1年后预测终身高及预测终身高增长情况比较预测终身高来曲唑组高于GnRha 组和rhGH 组，差异均有统计学意义，GnRha组和rhGH 组差异无统计学意义。预测终身高增长来曲唑组大于GnRha 组，GnRha 组大于rhGH组，差异有统计学意义。见表4。

2.4 3 组患儿的治疗1年后空腹血糖、糖化血红蛋白比较经过1年治疗后，3 组患儿空腹血糖、糖化血红蛋白差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.5 3 组患儿的治疗1年后IGF-1、IGFBP-3 比较经过1年治疗后，3 组患儿IGF-1、IGFBP-3 差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表4 3 组患儿的治疗1年后预测终身高及预测终身高增长情况比较Tab.4 Comparison of predicted final height and the predicted improvement of final height among three groups after 1 year of treatment ±s

表4 3 组患儿的治疗1年后预测终身高及预测终身高增长情况比较Tab.4 Comparison of predicted final height and the predicted improvement of final height among three groups after 1 year of treatment ±s

组别 例数 治疗预 前测终身高（治cm疗） 后预测（增cm加）身高rhGH 组GnRha 组来曲唑组F 值P 值20 20 20 158.67±1.48 158.29±3.38 158.58±3.0 0.106 0.9 161.32±1.32 162.32±2.82 165.40±2.57*16.663＜0.001 2.66±0.71*4.03±0.79*6.86±1.14*112.991＜0.001

表5 3 组患儿的治疗1年后空腹血糖、糖化血红蛋白比较Tab.5 Comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in three groups after 1 year of treatment ±s

表5 3 组患儿的治疗1年后空腹血糖、糖化血红蛋白比较Tab.5 Comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in three groups after 1 year of treatment ±s

组别 例数 治血 疗糖 前（mmo治l/L疗）后 治糖疗化前血红蛋白治（疗%后）rhGH 组204.97±0.255.24±0.195.14±0.175.36±0.21 GnRha 组204.95±0.265.23±0.255.14±0.225.31±0.17来曲唑组205.04±0.265.18±0.255.27±0.235.36±0.19 F 值P 值0.647 0.527 0.308 0.736 2.765 0.071 0.425 0.652

表6 3 组患儿的治疗1年后IGF-1、IGFBP-3 比较Tab.6 Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 in three groups after 1 year of treatment ±s

表6 3 组患儿的治疗1年后IGF-1、IGFBP-3 比较Tab.6 Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 in three groups after 1 year of treatment ±s

组别 例数 治疗I前G F-1（ng/m治L）疗后 治IG疗F前B P-3（μg治/m疗L）后rhGH 组20494.3±69.12633.65±51.765.31±0.576.35±0.50 GnRha 组来曲唑组F 值P 值20 20 428.0±136.43 493.3±81.20 2.988 0.058 585.3±96.45 631.7±50.00 3.104 0.053 5.07±0.37 5.34±0.55 1.693 0.193 6.04±0.53 6.33±0.48 2.411 0.099

2.6 3 组患儿治疗期间药物不良反应发生情况在治疗期间，3 组患儿均未出现严重的不良反应事件。20 例来曲唑组患儿18 例（90%）患儿出现高雄激素表现，包括痤疮、皮脂分泌增多或油性皮肤等。1 例出现甲状腺功能异常（1%），2（5%）例出现脊柱侧弯。20 例GnRha 组患儿中有1 例1 次注射醋酸亮丙瑞林后注射部位出现皮下红肿，2 例（10%）出现膝盖疼痛，1 例（5%）出现甲状腺功能异常，1 例（5%）出现脊柱侧弯。rhGH 组患儿2 例（10%）出现膝盖疼痛，1 例（5%）出现甲状腺功能异常，2 例（5%）出现脊柱侧弯，见表7。

3 讨论

ISS 是一类病因不明导致的身材矮小的疾病统称，包括体质性青春发育延迟和家族性矮身材，其发病机制尚不明确。ISS诊断是一个排他性诊断，需要用生长激素激发试验排除生长激素缺乏症、营养、系统性（慢性疾病）、染色体异常、小于胎龄儿、特殊综合征等因素所致矮小才能诊断为ISS［6］。有研究报道血清ghrelin 及nesfatin-1 可能影响了ISS患儿的生长速率［7］。国内、外研究表明，rhGH 能增加特发性矮小症患儿的终身高，但进入青春期后开始治疗，相应的治疗时间缩短，单用rhGH 终身高不理想［8］。延缓青春期进展，延迟骨龄成熟，可改善成年身高，成年身高改善程度取决于身高增长与骨龄成熟速度之间是否处于正平衡［9-10］。目前，临床上通常应用rhGH、GnRHa 及芳香酶抑制剂等治疗ISS［11］。有研究报道Ghrelin 与GH-IGF轴之间相互作用，共同调控儿童的生长发育［12］。

表7 3 组患儿治疗期间不良事件发生率情况对比Tab.7 Comparison of the incidence of adverse events during treatment between the three groups 例（%）

本研究对TannerⅢ期ISS 的男性患儿，分别采用来曲唑、醋酸亮丙瑞林两种药物延迟骨龄成熟加用rhGH 治疗和单纯rhGH 治疗。对比3 种治疗方式的疗效、不良反应。

本研究应用的来曲唑是芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitors，AI）的一种，AI 应用于乳腺癌、子宫内膜异位症及其他雌激素相关的肿瘤，已经有20年的历史。药物共有3 代，但对芳香化酶抑制作用不一。雌激素对骨生长板生长调控起关键作用，若无雌激素的作用，骨骺将持续开放。无论男性或女性，体内雌激素水平均与芳香化酶活性密切相关［13］。芳香化酶的作用是使雌激素的底物——雄激素的A 环芳香化而形成雌激素。AI 可抑制雄激素向雌激素的转化，降低体内雌激素水平。从而达到延迟骨龄的目的。现在常用的是第三代AI，属非甾体化合物，具有可逆、高效、安全的特点。目前可应用的药物有阿那曲唑（anastrozol）和来曲唑（lelrozol）。本研究采用的药物是来曲唑。最近研究发现，芳香化酶抑制剂与GnRHa 比较，不会降低生长速率［2，14］。本研究显示来曲唑组的预测终身高高于GnRHa 组和rhGH 组，来曲唑抑制骨龄的进展情况优于GnRHa 组和rhGH 组。生长速率与rhGH 组一样高于GnRHa 组，IGF-1 和IGFBP-3 3 组之间无差异。说明来曲唑是通过抑制骨龄进展来增加预测终身高的改善情况的，与上述报道一致，对生长速度无抑制作用。研究发现，虽然芳香化酶抑制剂治疗期间预测终身高得到改善，但停药后4.2年后，两组的预测终身高差异无统计学意义［15-17］。最新研究发现对于青春期ISS 男性患儿，来曲唑治疗可改善患儿成年身高，疗效与GnRHa 相近［18］。本研究有待于进一步跟踪身高情况，观察终身高改善的影响。AI 抑制雄激素转换为雌激素，从而雄激素水平升高。芳香化酶［p450（CYPl9）］在全身各个器官广泛表达，除性腺外，外周其他组织如乳腺、脂肪组织、平滑肌组织、骨组织、中枢神经系统等部位均有表达，除了抑制骨龄的作用可能对身体其他功能也有一定的影响。来曲唑抑制骨龄的作用是通过增加雄激素产生的，所以会出现高雄激素的表现。但本研究未出现严重的高雄激素症状。本研究来曲唑组出现的不良反应为1 例甲状腺功能异常，1 例脊柱侧弯，但与其他两组相比差异无统计学意义，并且这两种副作用为rhGH 的常见副作用。与国外研究的短期AI 治疗不会导致ISS 患儿发生脊柱侧弯等病变相符［16］。血糖、糖化血红蛋白与其他两组比较无统计学意义，说明来曲唑对糖代谢无明显的影响，与其他2 组比较来曲唑组无更多的不良反应产生。

GnRha 是促性腺激素释放激素衍生的类似物，可以抑制垂体生成和释放促性腺激素，还可以进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成，进而减慢骨龄的进展，增加身高增长时间，从而改善终身高［19］。GnRha是国际上治疗CPP 的标准药物，并已经证实能有效抑制HPGA 的活动、抑制性激素分泌、减缓骨龄（BA）进展、改善成年身高。现用的药物有：醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、戈那瑞林。本研究采用的是醋酸亮丙瑞林。本研究显示GnRha 组的预测终身高与rhGH 组无明显差异，但是预测终身高增长优于rhGH 组。有研究显示醋酸亮丙瑞林联合rhGH 治疗2年改善青春期特发性矮小症患儿终身高比单用rhGH 效果好［20］。本研究治疗时间为1年，预测终身高无明显差异可能与治疗时间短有关。GnRha 组骨龄明显小于rhGH 组，说明GnRha组能降低骨龄增长，与以往研究［21-22］一致。骨龄GnRha 组的生长速率低于rhGH 组说明GnRha 对身高增长有一定的抑制作用。GnRha 治疗CPP 已有30 余年的历史，不良反应很少，全身症状如头痛、潮热等偶有发生，持续时间短，对治疗无影响。局部症状较常见，见于10%～15%的患者，包括局部变应反应（10%）、无菌性脓肿等，需要更换制剂。安全性较高。本研究1 例1 次出现一次的皮下红肿，皮下红肿可能与注射方法有关，并非药物副作用。出现2 例膝盖疼痛、1 例甲状腺功能异常、1 例脊柱侧弯。但是与rhGH 组差异无统计学意义，血糖、糖化血红蛋白与rhGH 组比较差异无统计学意义。GnRha 对糖代谢无明显影响，无增加常见副作用的产生。

综上所述，来曲唑联用rhGH 治疗对患儿预测终身高的改善优于醋酸亮丙瑞林联用rhGH 和单纯rhGH 治疗。来曲唑比醋酸亮丙瑞林抑制骨龄增长效果更好，并且来曲唑无抑制生长速度的作用。来曲唑对血糖、糖化血红蛋白无影响，不良反应也无增加。说明来曲唑联用rhGH 改善身高的作用优于醋酸亮丙瑞林联用rhGH。但是本研究是预测终身高，治疗时间短，未观测长期不良反应，未来将继续监测患儿的终身高，并观察不良反应，为来曲唑的临床应用提供依据。