视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展

邓方圆，韩梦雨，邓婷婷，金 明

0引言

视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)是一组以视杆和视锥感光细胞退化及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞变性为特征的遗传性视网膜疾病[1]。RP首发症状多为夜盲，随后是进行性视野丧失及视力下降等。眼底退行性表现通常包括视网膜骨细胞样色素沉着、视网膜血管变细及视盘蜡黄三联征。非综合征型视网膜色素变性15%～25%为常染色体显性遗传RP(autosomal dominant retinitis pigmentosa，ADRP)，5%～20%为常染色体隐性遗传RP(autosomal recessive retinitis pigmentosa，ARRP)，5%～15%为X连锁遗传RP(X-linked retinitis pigmentosa，XLRP)[2]。

RP发病、病情严重程度及进展与基因和遗传方式有关，受环境影响。基因治疗使用病毒或非病毒载体转移治疗性基因，对视网膜细胞进行遗传修饰，在基因水平上纠正遗传缺陷。视网膜为基因治疗提供了以下条件：(1)眼内结构高度分区，允许基因传递载体集中传递，约100μL体积内能够传递高达每个载体1.0×1010到2.0×1010个拷贝数[3]；(2)血-眼屏障避免基因载体眼外扩散，只转染眼部特定靶细胞，且不易引发全身副作用；(3)视网膜细胞群体稳定，非整合载体导入基因可持续表达。故而RP基因治疗具有独特优势及切实可行性。

1 RP基因治疗载体

基因治疗将外源性基因通过基因载体转染靶细胞，并得以稳定复制及表达。RP基因治疗载体主要分为病毒载体与非病毒载体。腺病毒(adenovirus，AD)和腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)是RP基因治疗研究常用病毒载体[4]。AD转导有效性高且运载量大。但AD某些血清型流行度高，部分患者携带中和性抗体，人体较高免疫原性限制AD基因治疗应用。AAV具有广泛转染性、较低免疫原性、较高转导效率及细胞特异性，可有效靶向RPE和视杆、视锥感光细胞，是目前RP基因治疗最常用递送系统。……