5型磷酸二酯酶抑制剂对糖尿病慢性并发症潜在治疗效果的研究进展

刘雨森，陈必成，高雪骊，林滢，叶楚君，朱虹，黄欢捷

糖尿病是一种临床常见的慢性代谢性疾病，长期异常高血糖可导致一系列严重的并发症[1]。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（PDE5-i）是一种血管扩张剂，其机制是通过抑制PDE5，让NOcGMP-PKG-RohA-ROCK通路中cGMP浓度上升，使小血管平滑肌松弛[2]，调节小动脉和微血管之间的血流分布[3]，并在一定程度上改善血管系统的反应性。因此，PDE5-i最早被批准用于治疗肺动脉高压（PH）[4]。由于PDE5-i不仅会作用于某些大血管，其舒张效应还会波及男性阴茎海绵体平滑肌。于是西地那非、伐地那非等PDE5-i由美国食品和药物管理局FDA批准，目前广泛使用于勃起功能障碍（ED）。而最近研究者发现PDE5-i可能对糖尿病与炎症、神经系统疾病及心脑血管疾病等的治疗和保护方面有着积极意义，可以发挥抗凋亡、抗氧化应激及修复血管损伤等生物学作用[5-6]。本文将PDE5-i对糖尿病及其并发症的潜在治疗作用和研究进展进行总结。

1 PDE5-i对糖尿病引起的血管内皮功能障碍的保护

在糖尿病条件下，Das等[5]研究显示无论在糖尿病动物模型还是糖尿病患者，长期日常使用西地那非和他达拉非均可改善内皮细胞的功能。在一项双盲安慰剂交叉对照实验中，Desouza等[7]发现长期低剂量的西地那非可以改善2型糖尿病患者肱动脉的血管扩张功能，治疗2周后，这种效果在最后一次服用西地那非24h后仍然存在。肱动脉功能的改善提示内皮功能的改善，在用药的实验组患者中，肱动脉功能甚至接近正常。Teixeira等[8]证实PDE5-i引起的松弛作用涉及一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）途径，同时发现伐地那非除了通过抑制PDE5增加cGMP水平而引起血管舒张外，还影响大鼠主动脉内Ca2+的处理。……