颈动脉粥样硬化狭窄程度与幽门螺杆菌感染的关系

黄赞鸿 刘昱 林英奎

5月-2020年5月本院接受颈动脉超声检查且确诊为颈动脉粥样硬化的150例患者作为研究对象，依据病情程度的不同将其分为重度狭窄组、中度狭窄组及轻度狭窄组，各50例，并选择同期颈动脉正常人群50例作为对照组。通过酶联免疫吸附测定法检测所有研究对象的Hp抗体（Hp-IgG）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）以及脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），并分析颈动脉粥样硬化狭窄程度同Hp感染的关系。结果：轻度、中度、重度狭窄组的Hp-IgG阳性率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但轻度、中度、重度狭窄组两两比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。Hp-IgG阳性组血清Lp-PLA2及MMP-9水平均高于Hp-IgG阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻度、中度、重度狭窄组的血清Lp-PLA2、MMP-9水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;随着狭窄程度的加重，Lp-PLA2、MMP-9水平均逐渐升高，中度狭窄组的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于轻度狭窄组，重度狭窄组的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于中度狭窄组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：颈动脉粥样硬化狭窄程度与幽门螺杆菌感染存在一定的关系，Hp感染后会通过升高炎症因子Lp-PLA2、MMP-9，增强局部炎症反应来加剧颈动脉粥样硬化狭窄程度。

【关键词】 颈动脉粥样硬化狭窄程度 幽门螺杆菌 基质金属蛋白酶-9 脂蛋白相关磷脂酶A2

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between the degree of carotid atherosclerotic stenosis and Helicobacter pylori （Hp） infection. Method： A total of 150 patients with carotid atherosclerosis who received carotid artery ultrasound examination in our hospital from May 2018 to May 2020 were selected as the research subjects， and they were divided into severe stenosis group， moderate stenosis group and mild stenosis group according to the severity of the disease， with 50 cases in each group， 50 patients with normal carotid artery were selected as the control group. The Hp antibody （Hp-IgG）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）of all subjects were detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the relationship between the degree of carotid artery atherosclerotic stenosis and Hp infection was analyzed. Result： The positive rates of Hp-IgG in the mild， moderate and severe stenosis group were higher than that in the control group， the differences were statistically significant （字2=22.694， 24.448， 36.526， P<0.05）; however， pairwise comparison of mild， moderate and severe stenosis group showed no statistical significances （P>0.05）. Serum Lp-PLA2 and MMP-9 levels in Hp-IgG positive group were higher than those in Hp-IgG negative group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum Lp-PLA2 and MMP-9 levels in the mild， moderate and severe stenosis group were higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; with the aggravation of stenosis， the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 increased gradually， the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 in the moderate stenosis group were higher than those in the mild stenosis group， and the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 in the severe stenosis group were higher than those in the moderate stenosis group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： There is a certain relationship between the degree of carotid atherosclerotic stenosis and Hp infection， after Hp infection， the degree of carotid atherosclerotic stenosis can be aggravated by increasing the inflammatory factors Lp-PLA2 and MMP-9 and enhancing the local inflammatory response.

[Key words] Carotid atherosclerosis stenosis degree Helicobacter pylori Matrix metalloproteinase-9 Lipoprotein-associated phospholipase A2

First-author’s address： Dafeng Hospital of Chaoyang District in Shantou， Shantou 515154， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.028

颈动脉粥样硬化（CAS）属于临床上比较多见的具有自身免疫性疾病特点的慢性炎症性疾病，其是导致临床多种脑血管疾病发生的关键性因素[1]。相关研究显示，颈动脉粥样硬化的发病机制同肥胖、高血压、炎症反应、微生物慢性感染以及糖尿病等多种因素均存在一定的联系[2]。而幽门螺杆菌（Hp）感染不但属于一类能够引发胃肠道疾病的风险因素，同时还能诱发机体释放大量的炎症因子，从而加快患者血管平滑肌炎症反应的速度，并进一步引起细胞的增殖，导致患者体内形成大量的动脉粥样硬化斑块，并逐渐发展为引发动脉粥样硬化疾病的关键性原因[3-4]。本研究分析颈动脉粥样硬化狭窄程度与Hp感染的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月-2020年5月以来于本院接受颈动脉超声检查且确诊为颈动脉粥样硬化的150例患者作为研究对象。（1）纳入标准：①参与此次研究的患者完全符合《缺血性脑血管病诊断要点》内有关此类疾病的诊断标准;②未患严重的精神类疾病且能对有关治疗正常配合。（2）排除标准：①在接受此次研究前接受过任何对Hp具有敏感性的药物;②存在严重心肺功能不全或肝肾功能衰竭;③有明确消化系统疾病如胃炎、胃十二指肠溃疡等;④近期有其他感染性疾病病史;⑤伴有自身免疫性疾病或者是恶性肿瘤等病史。同期选择颈动脈正常人群50例作为对照组。（1）纳入标准：①神经内科、综合神经外科同期入院患者，行颈动脉超声提示正常;②未患有严重的精神类疾病。（2）排除标准：①符合《缺血性脑血管病诊断要点》内有关此类疾病的诊断标准;②未患糖尿病、高血压等多种慢性疾病。所有患者均签署知情同意书，且本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者均进行颈动脉彩色超声检查，引导患者选择仰卧位，然后快速垫高患者颈后部，让头部微微向后仰，确保其偏向检查的对侧位置。应用颈动脉彩色超声诊断仪对患者血管内径、管壁厚度、血管狭窄情况、动脉具体走向、是否存在斑块以及内膜光滑度等进行准确显示，并对患者动脉血流充盈情况做详细观察，然后对患者颈动脉分叉处近心端1 cm左右的动脉内中膜厚度（IMT）进行准确测量。其中颈动脉IMT增厚具体诊断标准为：颈动脉IMT最大值超过1.0 mm。颈动脉斑块具体诊断标准：颈动脉IMT值超过1.5 mm，超过附近颈动脉IMT值最少在0.5 mm。判定颈动脉狭窄的具体标准：0（无狭窄），0～49%（轻度狭窄），50%～69%（中度狭窄），≥70%（重度狭窄）[5]。

1.3 观察指标及判定标准 采集患者5 mL空腹静脉血，并在3 000 r/min的速度下对其进行10 min左右的离心处理，同时将分离的血清吸取出来，并快速置入抗凝管当中，然后将抗凝管放置在-20 ℃的条件下储存，以便后续使用。（1）通过ELISA法对患者血清Hp抗体（Hp-IgG）水平进行测定。若检测值不超过15 AU/mL，则说明Hp-IgG呈现阴性，若检测值超过15 AU/mL，则说明Hp-IgG呈现阳性。根据检测结果将患者分为Hp-IgG阳性组和Hp-IgG阴性组。（2）比较Hp-IgG阳性组和Hp-IgG阴性组、颈动脉粥样硬化各组以及对照组的血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平。以上检测试剂盒提供厂家均为上海宝曼生物科技有限公司，且相关操作严格按照说明书上的具体内容有序完成。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 150例动脉粥样硬化患者中，重度狭窄组、中度狭窄组及轻度狭窄组，各50例。重度狭窄组，男27例，女23例;年龄35～82岁，平均（56.3±1.5）岁。中度狭窄组，男28例，女22例;年龄36～81岁，平均（56.4±1.4）岁。轻度狭窄组，男26例，女24例，年龄27～86岁，平均（56.5±1.3）岁。对照组，男29例，女21例，年龄34～83岁，平均（56.3±1.2）岁。四组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。Hp-IgG阳性组98例，男53例，女45例;年龄33～81岁，平均（56.2±1.3）岁。Hp-IgG阴性组52例，男31例，女21例;年龄29～85岁，平均（56.3±1.2）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 四组血清Hp-IgG阳性率比较 轻度、中度、重度狭窄组的Hp-IgG阳性率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但轻度、中度、重度狭窄组两两比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 Hp-IgG阳性组及Hp-IgG阴性组血清

Lp-PLA2、MMP-9水平比较 Hp-IgG阳性组血清Lp-PLA2及MMP-9水平均高于Hp-IgG阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 四组血清Lp-PLA2及MMP-9水平对比 轻度、中度、重度狭窄组的血清Lp-PLA2、MMP-9水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;随着狭窄程度的加重，Lp-PLA2、MMP-9水平均逐渐升高，中度狭窄组的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于轻度狭窄组，重度狭窄组的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于中度狭窄组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

颈动脉粥样硬化属于临床上比较多见的动脉硬化（AS）疾病类型之一，导致其发生的关键性因素为管腔被堵塞或者是存在明显的中度狭窄等症状，进而导致患者颈动脉斑块出现一定程度破裂，且血流灌输明显缺乏，由此而产生的血管栓塞现象[6-7]。相关研究显示，CAS属于临床上的多因素疾病类型，大多是由于遗传、高血压、肥胖、慢性炎性反应以及微生物感染等多种不同的危险因素彼此相互作用而引起的[8]。而且有关研究表明，导致CAS疾病发生以及不断进展的关键性机制为Hp感染，同时脂质代谢紊乱也逐渐成为诱发CAS疾病的一项关键性风险因素[9-10]。

消化性溃疡、慢性胃炎等疾病的发生及进展均同Hp感染具有一定的关联性，而且近几年来临床上发现，脑血管疾病的发生也同Hp感染存在密切的联系，其中Hp感染同动脉硬化疾病之间的关联性被越来越多的研究者所重视[11]。相关研究显示，部分国外研究人员在实施颈动脉及冠状动脉手术期间所取得的粥样硬化斑块内存在明显的Hp DNA物质，但是在一部分健康的血管壁内却没有发现[12]。而且存在Hp感染的人员其患有动脉硬化的概率也会明显增加，且心血管疾病的发生率同Hp感染的实际情况存在一定的关联性[13]。而尽快将Hp彻底的清除，则能在一定程度上使心血管发生率有效降低。由此可以发现，动脉粥样硬化的发生同Hp感染具有密切的关联[14]。Hp属于一类能够定植于人体上皮细胞且有鞭毛螺旋形的微厌氧菌，能引发蛋白质的磷酸化，进而使患者体内炎性细胞被激活，并不断产生多种炎性因子，然后持续地刺激人体胃黏膜，从而形成严重损伤，并使维生素B12、叶酸吸收出现明显障碍，且相关研究显示其与结肠炎、心血管疾病、帕金森病及2型糖尿病等疾病的发生、发展具有一定联系[15]。同时，Hp感染能使患者脂质代谢发生紊乱，进而使患者血管壁上的炎性反应明显加剧，并促使患者动脉粥样硬化斑块的形成及发展进一步加快。而Hp感染致颈动脉粥样硬化的机制可能是因为引起血清Lp-PLA2、MMP-9及其他炎症因子升高，诱导炎症及免疫反应，从而使颈动脉粥样硬化狭窄程度显著加剧。本研究采用检测血清Hp-IgG来确定研究对象是否感染，结果显示：颈动脉粥样硬化患者150例，Hp-IgG阳性98例，Hp-IgG阴性52例;重度狭窄组Hp-IgG阳性37例，Hp-IgG阴性13例;中度狭窄组Hp-IgG阳性31例，Hp-IgG阴性19例;轻度狭窄组Hp-IgG阳性30例，Hp-IgG阴性20例;对照组Hp-IgG阳性7例，Hp-IgG阴性43例。轻度、中度、重度狭窄组的Hp-IgG阳性率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但轻度、中度、重度狭窄组两两比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。这说明颈动脉狭窄患者的Hp-IgG阳性率高于颈动脉正常人群，虽然Hp-IgG阳性率随着狭窄程度逐渐升高，但差异不显著，可能与样本量较少有关。

动脉粥样硬化属于临床上比较多见的炎症性疾病类型，而Lp-PLA2属于近几年来才被临床所广泛认可的一类炎症酶物质，其同动脉粥样硬化疾病之间存在的关系的也愈发受到人们的重视[16-18]。Lp-PLA2大多通过单核细胞、肥大细胞、成熟的巨噬细胞以及T淋巴细胞等多种炎症细胞合成及分泌，释放入血后会同脂蛋白颗粒进行结合并存在，并能将氧化低密度脂蛋白水解，从而形成促炎症物质溶血磷脂及游离脂肪酸，并进一步加快动脉粥样硬化形成及发展的速度。本研究结果显示，颈动脉粥样硬化患者血清Lp-PLA2浓度要比对照组高，而且伴随着颈动脉狭窄程度的升高，Lp-PLA2上也呈现出明显的上升趋势，这说明血清Lp-PLA2水平同颈动脉狭窄程度具有一定的关联性，且患者颈动脉狭窄程度越严重其Lp-PLA2浓度就越高。因Lp-PLA2主要是来自粥样斑块内炎症细胞，在严重粥样斑块内其浓度会明显增加，因而Lp-PLA2水平能对动脉粥样硬化病变严重程度进行准确反映。同时，Lp-PLA2于患者发生损伤或者是已经破裂的粥样斑块坏死中心及临近巨噬细胞等部位进行高水平表达，会明显加快动脉硬化产生的速度[19]，其水平亦能对动脉粥样硬化病变的严重程度进行准确反映，而且Hp阳性患者的血清Lp-PLA2浓度要比Hp陰性患者者要高，这也证实了Lp-PLA2浓度升高同Hp感染存在一定联系。另外Hp感染后通过进一步提升炎症因子Lp-PLA2水平，增强局部炎症反应从而使动脉粥样硬化狭窄程度加剧。而通过Lp-PLA2抑制剂使Lp-PLA2含量及活性进一步降低，可在一定程度上阻断或者是延缓斑块炎症发展的进程[20]。

MMP-9属于一类锌离子蛋白水解酶，其作为一种多功能炎性细胞因子被越来越多的人所关注，其主要来自斑块中巨噬细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞等，能特异性的将细胞外基质进行降解[21]。另有研究证实，MMP-9水平变化同斑块稳定性存在明显的联系，且高水平的表达以及活性的进一步增强均会降低斑块的稳定性，导致患者纤维帽愈发变薄，进而使斑块出现明显破裂，其能进一步加快患者动脉粥样硬化产生的速度，并促使斑块越发不稳定[22]。此次研究显示，同血清Lp-PLA2检查结果相类似，颈动脉粥样硬化患者血清MMP-9浓度要比对照组高，且MMP-9浓度会伴随着患者颈动脉狭窄程度的不断增加而上升。这也进一步证实了血清MMP-9浓度同颈动脉狭窄程度存在一定的关联性，且颈动脉狭窄程度越严重则血清MMP-9浓度就会越高，这也说明科学检测人体外周血MMP-9水平能对颈动脉狭窄严重程度进行准确判断[23]。据研究结果可知，血清MMP-9浓度升高可能同血清Lp-PLA2升高存在一定关联性，因此可以推测Hp感染后会导致血清Lp-PLA2升高，其介导的细胞因子诱使斑块表达MMP-9上升，使细胞外基质被降解，从而降低了斑块稳定性，使得动脉硬化进程进一步加剧。MMP-9属于一类炎性指标，能够对颈动脉粥样硬化活跃状态进行准确反映，并能对斑块稳定性进行合理预测，同时还可以作为一项随访指标。总之，Hp感染同颈动脉粥样硬化的发生存在密切的联系，且Hp感染者患有颈动脉粥样硬化狭窄的危险性更大，同时伴随着Hp感染程度的不断加剧，颈动脉狭窄也会随着加重[21]。

Hp感染加重颈动脉粥样硬化的机制可能与以下因素有关：（1）动脉硬化斑块内的T细胞可能被幽门螺杆菌激活，进而引发斑块内的免疫反应;（2）机体维生素B12的吸收因幽门螺杆菌发生障碍，造成体内血液中，高同型半胱氨酸浓度升高，引发动脉粥样硬化;（3）体内纤维蛋白原因幽门螺杆菌引发升高，造成外源性凝血系统被激活，血液呈现高凝状态，导致形成局限性血栓;（4）血管内皮局部因幽门螺杆菌感染发生炎性损伤，形成动脉粥样硬化斑块;（5）肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子因幽门螺杆菌而增加释放，使全身、局部炎症反应被激活，加速动脉粥样硬化发展进程;（6）幽门螺杆菌可能会引发氧化应激反应，增加血液内氧自由基，长期慢性幽门螺杆菌感染会显著增多释放氧自由基，造成血管结构异常，诱导脂质过氧化，被巨噬细胞吞噬后成为泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生、发展。

综上所述，颈动脉粥样硬化狭窄程度与Hp感染存在一定的关系，Hp感染后会通过升高炎症因子Lp-PLA2、MMP-9，增强局部炎症反应来加剧颈动脉粥样硬化狭窄程度。

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（收稿日期：2021-05-13） （本文编辑：张爽）