基于“肠道微生态”谈中医学从“脾”论治骨质疏松症的科学内涵

于海洋 王志勇 汪海燕 曹盼举 张晓刚 张虎林 郭成龙 蒋宜伟 徐克武

1.甘肃中医药大学 中医临床学院，甘肃 兰州 730000 2.甘肃中医药大学 附属医院，甘肃 兰州 730000 3.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730000 4.成都中医药大学 四川 成都 610000 5.宝鸡市中医院，陕西 宝鸡 721000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以全身性的骨量降低，致骨的脆性增加，骨的微观结构改变，使得骨折风险增高的代谢性骨病[1]，其可分为原发性、继发性及特发性三大类。据统计不完全统计，在我国，截止2016年，就50岁以上的人群，此病的患病率已近40 %，疾病谱中紧随心血管发病率之后，位于第二位[2-3]。目前，随着世界范围内人口寿命的增加，以及我国老龄化社会进程的加快，其已严重威胁老年群体的生活质量，有学者[4]预测，至2050年，用于治疗此病的医疗费用将达到1 600亿元左右，毋庸置疑，这将给家庭乃至社会带来沉重的经济及心理负担，因此，OP的预防及治疗对于当今社会而言尤为重要。中医学认为，肾为先天之本，而脾乃后天之本，为人体气血生化之源。人体脏腑百骸皆赖于脾之后天之精微的濡养。故而其与骨质疏松症的发生密切相关。在当今临床，临床医师对于骨质疏松症的治疗亦多从肾、脾、肝三脏论治，但其多围绕中医学经典理论进行阐述说明，有关现代研究从此三脏论治的研究较少，近年来，随着分子生物学的快速发展，肠道微生态与骨质疏松症的研究已成为一个新的热点。在本文中，笔者将基于肠道微生态理论，谈论中医学从“脾”论治骨质疏松症的现代科学内涵，以期为中医学从“脾”论治骨质疏松症提供现代科学依据。

1 中医学“脾”与“肠”相关

《素问·藏气法时论》载：“脾病者，身重，……虚则腹满，肠鸣飧泄，食不化。”此言说明，脾虚则会导致腹胀、肠鸣泄泻等肠道疾病的产生。其具体病机当为脾虚则中焦运化失常，失于和降，则会出现气滞腹胀之症，而至于泄泻，若脾虚脾失健运，小肠无以分清泌浊，大肠无以传化，水反为湿，谷反为滞，混合而下，则生泄泻。《景岳全书·泄泻》又载：“泄泻之本，无不由于脾胃。盖胃为水谷之海，而脾主运化。”张景岳明确提出，肠道泄泻之病，其病本不在肠，而在脾也，盖因脾主运化之故也。反之，倘若脾胃运化功能正常，人体康健，则肠道功能亦趋于正常。《景岳全书·痢疾》又载：“凡里急后重者，病在广肠最下之处，而其病本则不在广肠，而在脾肾”，张氏又指出，痢疾之病，其病虽在肠，但其病本在脾以及肾”，故其治疗当从脾肾入手。可见，在中医学理论当中，肠道生理功能的发生与病理现象的呈现均与中医脾的功能密切相关。

2 脾与肠相关的现代研究

提及脾与肠的现代研究，就必须区分中西医对两者认识的区别，因为中西医有关脾与肠都有着自己不同的定义，两者在解剖层面的认识大致相同，但相比中医学，西医学在解剖上的认识则更加具体细致。两者在功能上，由于中医学自身的特点，中医学对脾与肠两者的定义都更倾向于其功能上的定义，较之西医学，中医学对其功能的认识则更加宽泛，加之中医学理论是建立在中国古代哲学的基础之上，故其对功能的阐释与西医学相异。所以两者对功能的认识处于一个不同的意识形态当中，因此，就无法对两者功能的认识进行直接对比。故而，在下文叙述当中，应将两者区别对待，不能混淆为一。

研究证明，中医脾虚证与结、直肠癌的发生有着密切的相关性，换言之，在结、直肠癌疾病的发生、发展的始终，中医脾虚证始终贯穿于其中，故而，在结、直肠癌的治疗过程当中，在中医治法中，健脾疗法是其治疗的基本法则[5-6]，张伟戈等[7]研究发现，脾胃虚弱可以间接导致肠细胞能量代谢障碍，减少肠上皮黏液层的蛋白，导致肠壁的通透性增高，肠黏膜损伤。邵铁娟等[8]研究发现，脾虚证与肠道微生态的失衡有着明确的相关性。同时，在肠道疾病的治疗层面上，严梅桢等[9]研究发现，脾虚湿盛型小鼠肠道微生态系统显著紊乱，这表现为肠道内的双歧杆菌等有益菌数量及菌群明显减少，同时，严梅桢等设计实验研究发现，健脾化湿法可以有效地纠正肠道菌群的这种紊乱状态，如四君子汤可有效地调整脾虚小鼠的肠道菌群的紊乱，增加双歧杆菌、乳酸菌等肠道有益菌的数量，并最终恢复肠道菌群对营养物质的吸收以及代谢功能。陈彬等[10]通过实验观察发现，脾气亏虚证的晚期结、直肠癌化疗患者，其肠道内的乳酸菌等有益菌群明显减少，同时，致病菌大肠杆菌的数量明显上升，而使用健脾解毒方加减治疗后的脾气亏虚证的晚期结、直肠癌化疗患者，其肠道益生菌明显上升，而其致病菌大肠杆菌的数量明显下降。同时，使用健脾解毒方加减治疗后的患者，其不但反应肠黏膜功能的sIgA水平明显上升，并且，患者的生存质量以及其反映其免疫状态的指标(如CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 细胞)也明显上升。这说明，健脾解毒方在结直肠癌化疗过程中对肠道微生态具有明显的调节作用，并可以有效减轻其化疗反应。

3 肠道微生态与骨质疏松症的相关性

肠道微生物与人体是一个共生的关系，因此，自人出生后即有肠道微生物的伴生。其种类越1 000余种，数量比人类的基因数还多出150倍，更是人体细胞数目的10倍左右[11-13]。因此，肠道微生态系统也被称为人体最大的微生态系统。目前，已有许多研究证明，倘肠道微生态系统发生紊乱，其不但可以导致肠炎等一系列肠道病变的发生，其与骨质疏松症的发病也密切相关。Sjogren等[14]研究指出，肠道微生物对人体的骨量具有明显的调控作用，他们通过造模发现，模型中肠道菌群缺乏(无菌组)的小鼠胫骨骨量相比普通小鼠明显要高，同时，普通小鼠体内的CD4+T细胞、TNF-α和破骨细胞前体细胞 (CD4/GR1)水平明显高于无菌小鼠，这表明，菌群缺乏组的小鼠骨量增加与破骨细胞数量减少具有相关性。而后期，实验对无菌组小鼠进行微生物移植后，检测其骨髓CD4+T细胞及破骨细胞前体明显增加，而骨量比之前面有所下降，这显著说明肠道菌群对骨量具有明显的调控作用。胡期文等[15]研究发现，肠道微生态失调可以直接影响肠道内代谢产物的形成与吸收，从而间接影响骨骼的代谢活动，其主要机制有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、短链脂肪酸、植酸酶、维生素等。另外，钙、磷等离子作为骨骼的重要组成部分，Scholz-Ahrens等[16]研究发现，丁酸梭菌、双歧杆菌等肠道益生菌,可产生短链脂肪酸,可以有效地促进钙、磷等离子在肠道内就可以发生溶解,以利机体吸收，从而提高骨的强度。反之，倘肠道内的益生菌数量减少，将会导致短链脂肪酸的缺乏，最终会导致肠道对钙、磷等离子的吸收障碍，最终导致OP的发生。同时，Ito等[17-18]研究发现，相对稳定的微生态则可以有效预防肠道细胞氧化损伤以及感染，更有利于钙离子的吸收，从而防治骨质疏松症的发生。Mutu等[19]通过研究发现，喂食普通食物的鸡比之喂食含有地衣芽孢杆菌益生菌食物的鸡其胫骨骨密度显著低下，这说明，喂食肠道益生菌可以通过调节肠道微生态从而影响骨量的变化。陈晨等[20]研究发现，短链脂肪酸不但具有明显的抗炎作用，同时也可有效地增加小鼠的骨密度。可见，肠道微生态对骨代谢具有明显的调控作用，大致可以看出，其主要是通过调节免疫、影响代谢产物的吸收与代谢以及影响钙的吸收与代谢等方面发生作用的。

4 基于“肠道微生态”的中医学从“脾”论治骨质疏松症的科学内涵

4.1 脾与骨质疏松症的相关性

《素问·灵兰秘典论篇第八》载：“脾胃者，仓廪之官，气血出焉”。《素问·太阴阳明论篇第二十九》载“脾病……，四肢不得禀水谷气，……脉道不利，筋骨肌内，皆无气以生，故不用焉。”又“……脏腑各因其经而受气于阳明，故为胃行其津液……筋骨肌肉……故不用焉。”《素问·痿论第四十四》又载：“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也。”中医学认为，脾为后天之本，后天人体的水谷精微皆赖于胃的腐熟，脾的运化与输布，而人体百骸赖于精微物质的濡养，故而脾气得运，则气血化生有源，人体骨骸得以濡养，反之，若脾病，则人体气血化生不足，经肉、骨骼无以濡养，筋脉不润、机关不利，最终则可导致骨痿不用之骨质疏松症的发生。诚如金·李东垣《脾胃论·脾胃盛衰论》所载“脾病……则骨乏无力，……令人骨髓空虚，足不能履地。”另脾为后天之本，肾为先天之本，而肾先天之资待脾后天之精微的冲养，若脾之运化失常，后天不足，以致先天之肾无以濡养，肾之藏精、主骨、生髓之功无失常，亦可导致骨质疏松症的发生。由此可见，在中医学理论当中，脾与骨质疏松症的发生密切相关。在现代临床当中，张瑶等[21]应用补肾健脾汤去干预去势骨质疏松大鼠模型发现，健脾补肾方药可有效地改善骨吸收，促进骨的生成。王翔等[22]使用健脾方去干预骨质疏松大鼠模型，发现其对模型组大鼠的骨代谢指标有着非常明显的调节作用，可有效地预防骨质疏松症的发生。

4.2 脾-肠道微生态-骨质疏松症

基于以上论述，我们可以看出，中医学脾的病变则可引起肠道疾病的发生，而肠道疾病的发生又可引起肠道微生态的紊乱，肠道微生态的紊乱又与骨质疏松症的发生关系密切。同时，中医学从脾论治骨质疏松症从中医及西医两方面均有科学性。这说明，由“肠道微生态”系统很可能是脾病导致骨质疏松症发生的一个重要媒介。同时，肠道微生态系统又是中医学从脾论治骨质疏松症的一个重要的途径。在现代临床中，王卓等[23]通过造模脾虚大鼠发现，脾虚大鼠肠道内的菌群显著紊乱，其中双歧杆菌以及乳酸菌等有益菌的数量明显下降。同时，周光炎等[24]的研究结果可以有效解释以上现象的发生，其研究发现，脾虚可以导致肠道内环境的改变，从而引起肠壁通透性增加，引起肠道内菌群的代谢紊乱，导致有益菌大量的排出，最终导致肠道微生态的平衡现象被打破。而肠道菌群因其与血清素之间的关系，导致其与骨量的变化密切相关，因此肠道菌群的平衡与否，特别是肠道内益生菌的数量减少与骨质疏松症的发生有着千丝万缕的联系[25]。Ohlsson等[26]又通过实验研究证明，肠道有益菌(如双歧杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌等)可以显著地减少去势大鼠体内的炎症因子，同时增加骨保护素(对成骨细胞具有明显的促进作用)的表达，最终以防治骨质疏松症。而笔者在上文已经举例说明，中医健脾方药可有效地调节肠道微生态的平衡状态，并可明显增加肠道内的益生菌数量。由此可见，脾→肠道微生态→骨质疏松症的说法是成立的。同时也可说明，肠道微生态系统亦是在中医学经脾治疗骨质疏松症的一条重要途径。

5 总结

综上，可见中医脾、肠道微生态、骨质疏松症三者密切相关。随着我国老龄化人口数量的不断增加，骨质疏松症的发病率亦随之上升，临床对其发病机制以及治疗方案的研究亦在不断的完善。而对于中医学治疗骨质疏松症而言，从脾论治已在现代临床广泛应用。但中医从“脾”论治骨质疏松症只有单纯的中医学理论以及临床观察的结论进行支撑，而缺乏现代科学机制的研究成果进行解释说明。随着分子生物学的快速发展，肠道微生态与骨质疏松症之间的关系成为了一个新的研究热点。无疑，这对骨质疏松症而言，将又是一个契机。在本文中，笔者结合现代分子生物学的相关知识，解释了中医学脾、肠道微生态以及骨质疏松症三者之间的关系，并利用肠道微生态的知识，从分子生物学的角度说明了中医学从“脾”论治骨质疏松症的科学性。但目前，有关于此项的研究亦是较为少见，故而，在今后的科研工作中，我们应立足于中医理论，结合现代研究，进一步的揭开中医学治疗骨质疏松症机制的神秘面纱。