仑伐替尼治疗肝细胞癌的研究进展*

姜仲春 谷带利 唐才喜 综述 谢智钦 审校

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围恶性肿瘤发病谱中，肝癌的发病率及死亡率分别位于第6 位和第3 位［1］，而在中国恶性肿瘤发病谱中肝癌的发病率和死亡率分别位于第4 位和第2位［2］，严重威胁着人类健康。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原发性肝癌中占90%～95%，具有起病隐匿、发展迅速、高侵袭性和高复发性等特点。大多数HCC 患者确诊时已是中晚期，失去了手术机会。以往对不可切除的HCC患者的一线治疗药物仅有索拉菲尼，但其不良反应大，肿瘤应答率低，对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）阳性患者的总生存率并无明显改善［3］。而在中国HBV 慢性感染是HCC 的主要发病原因。近年来仑伐替尼（lenvatinib）对于HBV相关的HCC取得了良好的疗效，为晚期肝癌患者带来了新的希望。本文就仑伐替尼在HCC的治疗效果及不良反应的研究进展进行综述。

1 仑伐替尼概述

仑伐替尼，分子式为CH19CLN4O4，化学名为4-［3-氯-4-（环丙基氨基羧基）氨基苯氨基］-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，相对分子质量为426.85，是由日本卫材公司开发的一种口服的多受体酪氨酸激酶抑制剂［4-5］，其主要作用靶点为：血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板源性生长因子受体（PDGFR）α、c-Kit、RET等［6］。仑伐替尼在各类实体瘤中进行了临床实验［7］，如肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌等。2015年2月美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性、进展性、放射性分化型甲状腺癌［8］。其后，在2018年研究证实了仑伐替尼相比索拉菲尼治疗HCC 的非劣效性［9］，且于2018年8月仑伐替尼被推荐用于不可切除HCC的一线治疗［10］。

2 仑伐替尼的作用机制

Folkman［11］在1971年首次提出肿瘤的增殖、局部浸润、转移均离不开新生血管生成，抑制肿瘤血管生成就能抑制肿瘤的增殖和转移，使得抗血管生成治疗成为一个很有前景的治疗策略，目前许多可调节血管生成的细胞表面和细胞内分子已确定，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、黏附分子、蛋白酶、细胞外基质蛋白、转录因子与信号转导因子等［12］，而VEGF/VEGFR通路是新生血管的关键通路［13］，VEGFR高表达于肝癌组织，且在肝癌组织中的表达及分布量与预后密切相关［14-15］。当VEGF与VEGFR结合后，通过细胞表面受体内化介导的一系列信号转导级联反应，促使细胞增殖和血管、淋巴管生成，加速肿瘤的侵袭和转移［16］。所以通过抑制VEGF及VEGFR能抑制肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤增殖转移。Matsuki等［17］通过仑伐替尼对人类9种HCC细胞系实验表明：仑伐替尼以V型结合模式与VEGFR2及FGFR1结合阻断其下游分子的磷酸化，发挥强大的抗血管生成活性，从而抑制肿瘤生长。同时该研究还发现仑伐替尼的抗肿瘤活性比索拉菲尼更强，这可能与仑伐替尼对FGFR1-4的有效活性及两者对结合模式的不同有关。而在HCC中，由高CD44和CD133表达定义的细胞子集已被报道具有肿瘤干细胞特征［18-21］，而肿瘤干细胞具有较高的致瘤性、转移性和抗癌耐药性，因此往往与预后不良相关。Shigesawa等［22］通过分析选择性FGFR抑制剂和FGFR小干扰RNA对HCC中肿瘤干细胞的影响，发现仑伐替尼可抑制FGFR1-3 信号减少HCC 中的肿瘤干细胞，但FGFR4 信号不受影响，所以仑伐替尼主要通过抑制FGFR1-3信号通路发挥抗肿瘤活性。Zhang等［23］针对仑伐替尼的免疫调节机制实验表明：仑伐替尼可增强NK细胞对肿瘤的浸润及其细胞毒性，还可促进肿瘤组织中细胞毒性因子的表达进而发挥抗肿瘤活性。

3 临床研究进展

于2015年首次发布仑伐替尼用于肝癌治疗试验结果，主要针对不可切除的肝功能A 级、B 级肝癌患者，对于可接受局部治疗的肝癌患者尚无研究数据。主要治疗模式为口服12 mg qd（体质量＞60 kg）和8 mg qd（体质量＜60 kg）。目前研究已进展到Ⅲ期，取得了良好的效果。

3.1 单药治疗HCC研究进展

有研究在2015年首次发布仑伐替尼在晚期HCC患者中的初步疗效、安全性、最大耐受剂量、药代动力学和药效学的Ⅰ期研究结果［24］。该研究共纳入20例患者，根据肝功能Child-Pugh（CP）评分分为CP-A（9 例）、CP-B（11 例）两层，研究结果表明：根据实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1）患者总体客观缓解率和疾病控制率分别为15%（95%CI：3.2～37.9）和65%（95%CI：40.8～84.6）。CP-A 组的中位进展时间为5.4 个月，CP-B 组的中位进展时间为3.6 个月。这些初步疗效数据与日本一项关于HCC患者中索拉菲尼第一次报道的Ⅰ期研究数据相比相差不大［25］。该研究确定了肝癌患者MTD为CP-A 12 mg qd、CP-B 8 mg qd，为后面的Ⅱ、Ⅲ期研究中提供了推荐剂量，也初步证明了仑伐替尼在晚期HCC患者中具有良好的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。

随后，有研究于2016年发布关于仑伐替尼的单臂、开放性、多中心Ⅱ期临床研究［26］。该研究共纳入46 例患者，在28 天周期内予以仑伐替尼12 mg qd。结果中位进展时间为7.4 个月，17 例患者（37%）有部分缓解，19 例患者（41%）为病情稳定，疾病控制率为78%，80%患者的肿瘤缩小，中位总体生存期为18.7个月，与索拉菲尼在晚期HCC 患者的多中心、对照、非随机的Ⅱ期研究数据相比更有优势［27］。另外研究中新发现经历早期停药或减量患者（54.1 kg）的中位体质量比未经历停药或减量患者（67.6 kg）更低，因此推测仑伐替尼的不良反应受体质量影响，建议根据体质量调整仑伐替尼的初始剂量，以进一步改善其在HCC中的临床应用。此外严重肝功能不全的患者不良反应增加，更易受体质量影响，所以仔细评估疗效和毒性之间的平衡在肝癌患者中尤为重要。不足的是样本量较少，且仅纳入日本、韩国等亚洲地区的患者。

有研究于2018年发布一项仑伐替尼与索拉菲尼对比的开放性、多中心、Ⅲ期非劣效性试验。研究结果示：仑伐替尼中位总生存期为13.6 个月（95%CI：12.1～14.9）而索拉菲尼中位总生存期为12.3 个月（95%CI：10.4～13.9）。无进展生存期示仑伐替尼和索拉菲尼分别为7.4 个月与3.7 个月，客观反应率分别为24.1%和9.2%。这些数据表明在抗肿瘤方面仑伐替尼不劣于索拉菲尼，且两者在次要疗效终点方面具有显著性差异。尽管仑伐替尼客观反应率高于索拉菲尼，不过其不良反应率仍然较高，研究中40%的患者因不良事件致治疗中断，37%患者减少剂量，9%患者停药。

Park 等［28］系统性回顾了基于病毒状态的晚期HCC 系统治疗的相对有效性，共纳入2 357 例患者，探索一线治疗和二线治疗的靶向治疗药物对乙型病毒肝炎或丙型病毒肝炎相关性晚期肝癌的的相对有效性，结果显示：与索拉菲尼相比，仑伐替尼在HBV亚组的治疗效果更强。这对于肝癌的个体化药物选择提供了策略，不过研究中加入了其他肿瘤的疗效数据，因此仍然缺乏大数据、前瞻性的研究。

2020年，袁冰等［29］发起了一项仑伐替尼治疗肝动脉化疗栓塞术无效的中晚期肝癌患者的临床疗效观察，回顾性的分析了36 例经肝动脉化疗栓塞术无效的肝癌患者，研究结果显示完全缓解病例为0，2例患者出现部分缓解，5 例患者肿瘤稳定，28 例患者出现肿瘤进展，疾病控制率为20%，总生存期平均为11.5 个月。其中约66.7%的患者出现不良反应，16.7%的患者出现3 级不良反应，无4 级以上的药物相关不良反应出现。研究中不良反应发生率较国外Ⅲ期试验高，总生存率较国外的Ⅲ期试验低，可能与纳入病例较少，肝硬化患者较多有关，期待更多关于仑伐替尼在亚洲开展的亚组临床试验。

3.2 仑伐替尼联合治疗HCC研究进展

靶向治疗通常客观反应率低，不良反应多，需停药或终止治疗，因此联合其他治疗方式成为新的探索方向。有观点提出将仑伐替尼作为不适合肝动脉化疗栓塞的中期患者的初始治疗可能改善预后［30］。而最近一项研究证明仑伐替尼作为初始治疗，随后进行选择性的肝动脉化疗栓塞可使HCC患者（超过7个标准不适合肝动脉化疗栓塞）获得良好的治疗效果［31］，这项临床研究比较了30例前瞻性使用仑伐替尼作为初始治疗和60例接受肝动脉化疗栓塞治疗的患者。结果显示肝动脉化疗栓塞不可逆的降低了肝功能储备，而治疗结束时仑伐替尼组的肝功能得以维持。仑伐替尼组的无进展生存期为16个月明显长于肝动脉化疗栓塞组的3个月（HR=0.19，95%CI：0.10～0.35）。仑伐替尼组的总生存期为37.9个月明显长于TACE组的21.3个月（HR=0.48，95%CI：0.16～0.79）。该研究突出了仑伐替尼的重要性，LEN-TACE序贯疗法为HCC患者提供了新的治疗方案。

Matsuki等［32］研究发现仑伐替尼联合依维莫司治疗可加成或协同抑制FGF及VEGF诱导的血管生成，增强了抗肿瘤活性，这为联合治疗提供了理论基础。目前仑伐替尼联合PD-1/PD-L1 抑制剂的临床试验正在多家中心开展。

Finn等［33］在2020年发布了关于仑伐替尼与帕博利珠单抗联合治疗不可切除的HCC的开放性、多中心的Ⅰb期临床试验。该研究共纳入104例患者，研究结果显示：仑伐替尼与帕博利珠单抗联合组的ORR为46%，平均响应时间为8.6个月（95%CI：6.9～不可评估），中位无进展生存期为9.3个月（95%CI：6.9～不可评估），中位总生存期为22个月。3级治疗相关不良事件发生率为67%，5级不良事件发生率为3%。该研究表明仑伐替尼与帕博利珠单抗联合治疗具有良好的抗肿瘤活性，且具有剂量可控性毒性。同时，对比该方案与仑伐替尼单药治疗HCC临床疗效的Ⅲ期试验（NCT03713593）在此基础上展开。仍有更多研究者在探索仑伐替尼与其他药物联合治疗的组合，相信随着研究的深入，仑伐替尼的联合治疗将在HCC患者的治疗中展现更广阔的前景。

4 不良反应及安全性

在上述Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，仑伐替尼引起的不良反应均为小分子酪氨酸酶抑制剂常见的不良反应，包括高血压、掌跖红肿综合征（palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES）、食欲下降、恶心、呕吐和疲劳等［33］。大多数为一过性或可逆的，通过减少剂量或者对症治疗可减少毒性作用产生。Rimassa等［34］通过收集相关试验数据分析了酪氨酸激酶抑制剂的不良反应，服用仑伐替尼的患者不良反应发生率为75%，其中常见的有高血压（23%）、腹泻（4%）、食欲下降（5%）、体质量减轻（8%）、疲乏（4%）、PPES（3%）、蛋白尿（6%），血胆红素升高（7%）、血小板计数减少（5%），少见的有恶心（1%）、腹痛（2%）、呕吐（1%）、便秘（1%），罕见的有发声困难（＜1%），该研究提出通过预防和管理仑伐替尼的不良反应来改善肝癌患者的预后，提高患者的生存质量。例如每天3次预防性使用皮肤润肤剂可减少PPES的发生并延缓其发作，通过使用含有水杨酸或乳酸铵的保湿剂软化和去除角化过度的皮肤，针对2/3 级的PPES可局部使用可的松、皮质类固醇或利多卡因局部镇痛等。需避免食用引起消化问题的食物如咖啡因、辛辣或高脂的食物以防腹泻发生。建立排便日记、食用益生菌制品和高膳食纤维食品、饮食控制、增加液体摄入量并监测水电解质平衡缓解控制腹泻。其他少见不良反应例如，Hirookad 等［35］报道了3例仑伐替尼致破坏性甲状腺炎的病例，其中2例导致停药，1例减量。Sato-Sano 等［36］报道了1 例仑伐替尼导致穿透性皮肤病的病例，局部使用皮质类固醇激素后症状有所改善，有一处病灶两年后仍残存。Suzuki等［37］报道了1例注射仑伐替尼治疗后小肠穿孔的情况，患者经小肠切除术后痊愈。这些在临床中罕见的导致停药或者手术治疗甚至死亡的不良反应需在临床治疗中警惕。医务人员应早期发现并及时干预，最大限度减少严重不良事件发生。

5 结语

仑伐替尼作为一种多酪氨酸酶抑制剂，其独特的与VEGFR、FGFR结合机制在肝癌患者的治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和较高的客观反应率，本研究认为仑伐替尼联合介入治疗或免疫治疗在中晚期肝癌的疗效较好，尤其适用于无法手术的患者。随着精准医疗技术的发展，仑伐替尼的个体化治疗模式至关重要。通过对不良反应的处理、采用多学科协作（肝外科、肿瘤科、消化科、皮肤科、心血管内科等）管理肝癌患者可能改善预后，提高患者总生存期。迄今为止预测性生物标志物的探索仍在进行中，尽管在仑伐替尼的Ⅲ期REFLECT 试验纳入了许多探索性生物标志物，例如循环FGF19水平和Ang-2水平的早期变化可能是预测仑伐替尼的生物标志物，但仍缺乏更准确的信号分子或基因，期待更多的探索性研究。同时仑伐替尼与其他治疗手段的联合研究较少，期待更多的前瞻性、随机对照试验为肝癌患者探索新的治疗组合，综合治疗更能比单一治疗使患者获益。相信随着分子靶向药物研究的深入，肝癌患者总生存率及生存质量将不断提升。