老年人骨质疏松症合并肌少症治疗的研究进展

陈周韬，陈光华，吴新诱，谭小艳，黄贵芝

1.广东医科大学研究生院，广东湛江524023；2.广东医科大学附属医院骨科，广东湛江524001

随着社会人口老龄化的加剧，各种老年慢性疾病引起了医务工作者和社会各界的重视，其中7.5%的老年性疾病约为骨骼和肌肉类疾病[1]。骨质疏松症是一种以骨量降低、骨组织微观结构退化和骨脆性增大为特征的，导致机体易发生微创性骨折的全身性骨骼性疾病。肌肉减少症多发生于老年人，是一种以全身肌量减少、肌力下降和生理功能衰退等为特点的慢性综合征。骨量在人体30岁时达到巅峰,然后开始下降,绝经后的女性骨量下降尤为快速；肌肉量在25岁时达到峰值，40岁后每年肌肉质量会以约1%～2%的速度流失,80岁时肌量已流失约30%,其中肌肉力量和强度的下降速度明显大于肌肉质量[2]。骨质疏松会增加跌倒的风险；而肌量减少和功能下降，会降低力量，导致活动功能受限，也提高了跌倒和骨折的风险[3]。因此对“肌少－骨质疏松症”及早进行干预可降低跌倒和骨折的风险。然而目前对“肌少－骨质疏松症”还没有直接有效的治疗方法，运动营养、干细胞治疗以及分子药物治疗等相关研究成为该病治疗的主要方向。该文就目前老年人骨质疏松症合并肌少症治疗现状展开综述。

1 运动营养治疗

力学-生物学刺激假说提出肌肉通过收缩对骨骼产生机械刺激，来调控骨吸收和骨形成；而老年人由于运动量减少、肌肉萎缩，无法对骨骼产生足够的机械刺激，导致骨骼的新陈代谢转化为废用模式[1]。运动给予骨骼机械刺激，能减轻肌肉质量的损失和功能下降，并保持肌肉蛋白质合成和分解平衡，从而增加机体的肌量和肌力，提高平衡和运动能力。相关学者[4]研究连续12个月运动对骨密度、肌肉质量和力量的影响,发现实验运动组女性腰椎和股骨颈的BMD分别增加(0.9±4.5)%、(1.0±3.6)%，而对照组没有锻炼女性的BMD分别下降了(-2.5±3.8)%、(1.8±3.5)%。在一项针对肌肉萎缩和蛋白质营养补充的抗阻训练研究中发现[5]，两者的联合干预对延缓衰老的肌肉有显著的改善作用。一项为期6～24周抗阻训练研究[6]，实验组在训练前后给予（42±30）g蛋白质营养补充，而对照组仅给予安慰剂，结果显示抗阻训练结合补充蛋白质营养能增加38%的去脂体重和33%的肌力。目前关于运动营养治疗“肌少－骨质疏松症”的研究尚未成熟，未来研究包括训练方式、补充的蛋白质种类、年龄等多种变量究竟如何通过相互作用而影响骨骼代谢。

2 干细胞治疗

目前，骨髓间充质干细胞(BMSCs)和脂肪干细胞(ASCs)是研究的热点。其中ASCs具有提取量大、分离方法简单、培养容易、增殖快、体外增殖及成骨潜能维持良好等优点。许益聘等[7]通过研究自体脂肪干细胞移植对家兔骨质疏松症的影响，发现可诱导AScs向成骨细胞分化，促进新骨形成，增加骨密度，改善骨微结构。此外[8]，ASCs还能分泌多种细胞因子、生长因子和血管因子参与骨骼肌再生；同时,对ASCs移植还可以调节TGF-β1的表达,抑制骨骼肌纤维化,调节炎症因子的表达,抑制炎症反应,改善局部微环境,促进骨骼肌再生。但ASCs移植到骨骼肌后何时分泌细胞因子、生长因子，何时调节炎症反应，以及它们之间存在的关联等，都需要去进一步研究探讨。

3 分子药物治疗

3.1 活性维生素D

维生素D是一种脂溶性维生素，可以调节钙磷代谢并维持骨骼和肌肉的正常功能。维生素D缺乏时,Ⅱ型纤维明显萎缩,可引起近端肌肉无力、起身困难等问题[9]。维生素D能促进肌肉蛋白质合成及肌质网内钙的吸收,通过骨钙蛋白来调控肌肉的生长[10]。活性维生素D通过调节成肌细胞中骨钙素和IGF-1的水平，促进成骨细胞的分化。秦红照[9]研究了活性维生素D对90例老年骨质疏松患者骨骼和肌肉的影响，发现随着维生素D水平降低，患者的BMD和握力逐渐降低以及步速减慢。所以老年人补充维生素D对预防骨质疏松和肌肉萎缩有一定意义。

3.2 雄性激素

雄性激素也叫睾酮，主要是由睾丸或卵巢分泌的性激素。老年男性随着睾丸激素水平的下降，会出现肌肉萎缩和骨质疏松。超生理剂量的睾酮可以使男性的肌肉质量和肌肉力量显著增加[10]。然而，睾酮增加前列腺癌和心血管疾病的风险;理论上，选择性雄激素受体调节剂(SARM)（如enobosarm）具有较好的治疗效果[11]，因为它的不良反应可以忽略不计，但治疗效果相似。虽然SARM对骨骼肌减少症有积极的作用，但其有效性和安全性仍需要大量的试验来证实。

3.3 丹参醇

丹参醇是丹参的主要水溶性活性成分丹参醇可以通过Wnt/FoxO3a信号途径减轻氧化应激对成骨细胞分化的不利影响。相关学者[12]发现丹参醇不仅能防止骨密度丢失，还能改善骨微结构在骨折的修复作用以及提高骨强度。糖皮质激素激活泛素蛋白酶体途径，从而促进肌肉蛋白质的分解，导致肌肉萎缩。丹参醇能显著抵消了由糖皮质激素提高的腓肠肌泛素mRNA水平，进而阻止大鼠比目鱼肌和趾长伸肌重量的下降。这些发现阐明了丹参醇在“肌少－骨质疏松症”治疗中的潜在应用价值，值得在今后进一步研究。

3.4 辅酶Q10

辅酶Q10是自然界的一种脂溶性醌类化合物,是细胞自身产生的天然抗氧化剂和细胞代谢启动剂。王可欣等[13]研究辅酶Q10对40只D-半乳糖致雄性小鼠骨微结构和肌原纤维的影响，发现辅酶Q10在维持肌纤维完整之余还能增加股骨质量,改善骨微结构损伤和肌纤维的收缩性能。辅酶Q10可抑制破骨细胞分化和促进成骨细胞分化[14]，其通过抑制破骨细胞相关免疫球蛋白样受体、NFATc1、TRAP的基因表达来促进骨细胞分化[13]。相关学者[15]发现辅酶Q10通过抑制核因子κB(NF-kB)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的表达,从而减轻肌纤维变性和肥大细胞浸润。因此，辅酶Q10可为临床治疗“骨质疏松-肌减少症”提供一个参考方向。

3.5 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素简称肌抑素,主要由骨骼肌分泌,对肌肉和骨骼具有负向调节作用。肌抑素通过激活Smad3和调节细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂(p21)的表达水平,来抑制成肌细胞增殖分化[16]。肌抑素通过激活Smad2来提高破骨细胞形成的RANKL受体活性。此外，肌抑素诱饵受体(ACVR2B/FC)可以增加绝经后妇女肌肉和骨形成标志物。肌抑素可以作为新的靶向药物纳入研究，但其临床效果和安全性还有一些问题需要解决。

4 小结

骨质疏松症患者通常伴有肌少症，骨质流失和肌量下降，提高了患者衰弱、摔倒、骨折的风险，也间接导致生活质量的下降和增加病死率。目前，针对骨质疏松症合并肌少症的共同靶点药物的研究还很少，也没有统一有效的治疗药物和方式。运动营养、干细胞治疗以及分子药物治疗将是未来研究“肌少－骨质疏松症”治疗的方向，也是研究需要攻破的重点。