产前超声评估胎儿肺成熟度研究进展

夏太慧，吴青青，张雅娜，王晶晶

(首都医科大学附属北京妇产医院超声科，北京 100026)

早产儿肺发育不成熟，易发生新生儿呼吸系统疾病(neonatal respiratory morbidity, NRM).据流行病学调查[1-2],中国早产儿发生率约9.90%，NRM在早产儿中的发病率约29.22%，是早产儿死亡的主要原因。此外，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、子痫前期(preeclampsia, PE)、羊水过少等常见妊娠期疾病也会影响胎儿肺发育成熟。研究[3]表明，于37～38+6周娩出新生儿的NRM发病率明显高于39周以后娩出者，因此建议<39周孕妇进行选择性分娩前应确认胎儿肺成熟度，以降低分娩风险。产前评估胎儿肺成熟度可有效预测NRM发病率、降低早产儿发病及死亡风险，有助于高危妊娠孕妇选择分娩时间，避免医源性早产。对孕34～36周+6存在早产风险孕妇，产前评估胎儿肺成熟度有助于临床决定是否进行产前类固醇皮质激素治疗及其疗程。羊膜腔穿刺术是评估胎儿肺成熟度的金标准，敏感度为54%～89%，特异度为74%～89%，准确率为57.0%～81.6%，但有创，有并发感染、出血及引发早产风险[4]。美国妇产科学院(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)和母胎医学会(Society for Maternal Fetal Medicine, SMFM)发布的最新指南强调指出，检测羊水的作用越来越有限，不再具有临床效用，并建议终止以羊水检测评估胎儿肺成熟度[5]。近年来产前超声诊断技术迅速发展，超声指标在产前无创评估胎儿肺成熟度中的应用越来越受到重视。本文对产前超声评估胎儿肺成熟度进展进行综述。

1 二维超声评估胎儿肺成熟度

1.1 胎儿生长测值与胎儿肺成熟度 准确评估胎儿孕周对孕妇管理具有重要意义。测量超声生长参数可预测胎儿孕周，胎儿肺成熟度与孕周呈强相关，分析胎儿生长参数有助于评估其肺成熟度。HADLOCK等[6]研究表明，根据Ⅲ级胎盘和双顶径(biparietal diameter, BPD)>9.3 cm预测胎儿肺成熟度，在孕37周前假阳性率>80%，而孕37周后假阳性率则<10%，故认为排除孕周的影响后，胎盘分级和BPD并非预测胎儿肺成熟度的可靠指标。GENTILI等[7]观察胎儿骨化中心与其肺成熟度的关系，发现股骨远端骨骺(distal femoral epiphysis, DFE)+胫骨近端骨骺(proximal tibial epiphyseal, PTE)≥3 mm与非糖尿病孕妇的胎儿肺成熟度相关；而以DFE≥3 mm和PTE≥2 mm联合磷脂酰甘油 (phosphatidylglycerol, PG)预测胎儿肺成熟度的敏感度为83%[8]。胎儿生长测值对评估孕周具有重大意义，对评估胎儿肺成熟度亦有一定提示作用，但准确性及临床应用价值均不高，且尚存争议。

1.2 胎盘成熟度与胎儿肺成熟度 孕后期主要通过识别和观察胎儿胎盘成分中钙沉积物的分布进行胎盘分级。20世纪80年代GRANNUM等[9]提出根据绒毛膜板、胎盘实质及基底膜改变将胎盘成熟度分为0、Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级；分析胎盘分级与胎儿肺成熟度的相关性，发现68%Ⅰ级、88%Ⅱ级和所有Ⅲ级胎盘卵磷脂/鞘磷脂值(lecithin/sphingomyelin ratio, L/S)均>2,表明胎盘分级对胎儿肺成熟度有一定提示作用。KAZZI等[10]则认为正常情况下胎盘成熟度分级可作为衡量胎儿肺成熟度的指标，但病理情况下慢性高血压可促进胎盘成熟，而糖尿病和母婴免疫性疾病可延迟胎盘成熟，此时胎盘分级不能反映胎儿肺成熟情况而作为衡量胎儿肺成熟的指标；且胎盘分级具有一定主观性，Ⅲ级胎盘极少见，故上述方法不能有效预测胎儿肺成熟度。

2 多普勒超声评估胎儿肺成熟度

随着超声多普勒技术的发展，通过多普勒测量相关参数可评估胎儿肺循环。伴随肺逐渐发育成熟，胎儿肺血管床数目增加，肺循环阻力降低，多普勒血流曲线形态及相关参数等均会发生变化。张丽珍等[11]分析300胎孕20～40周正常胎儿的肺动脉血流参数，发现血流加速时间(acceleration time, AT)、加速时间/射血时间(acceleration/ejection time ratio, AT/ET)及收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)均与孕周呈线性正相关，搏动指数(pulsatility index, PI)与孕周呈线性负相关，而射血时间(ejection time, ET)、阻力指数(resistance index, RI)与孕周无明显相关。正常胎儿主肺动脉多普勒参数与孕周存在一定相关性，其中AT、AT/ET与孕周的相关性最强。TANG等[12]同样认为AT、AT/ET均与胎龄呈正相关，而ET与孕周无关；不同孕周孕妇之间AT、AT/ET差异具有统计学意义。目前关于胎儿肺动脉血流参数与孕周的关系尚未形成统一认识，但已确知AT、AT/ET与孕周关系密切。研究[13]发现在发生新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)患儿胎儿期PI、RI显著较高，而AT/ET和PSV显著较低；以0.305为AT/ET的临界值，预测发生NRDS的特异度为91.6%，敏感度为76.4%。郑芳[14]的研究获得了相似结果。SAHIN等[15]发现胎儿肺动脉AT/ET与发生新生儿短暂性呼吸急促(transient tachypnea of the newborn, TTN)呈负相关，以0.298为临界值，预测TNN的特异度为93.0%，敏感度为81.0%。胎儿肺动脉频谱参数用于评估肺成熟度及预测新生儿RDS及TTN时有较高的敏感度和特异度，但亦存在争议，需多中心、大数据研究结果进一步观察。

3 三维超声评估胎儿肺成熟度

三维超声的诊断价值已获得临床认可，胎儿器官容积测量为其优势，方法包括平行面积法和虚拟器官计算机辅助分析(virtual organ computer-aided analysis， VOCAL)，后者准确性及可操作性更佳[16]。近年来已开展大量三维超声测量胎儿肺体积(fetal lung volume, FLV)研究。何庆兰等[17]发现FLV与孕周、胎儿体质量均呈显著正相关，认为VOCAL能较好地测量FLV，对评价胎儿肺发育状态具有重要参考价值。RUANO等[18]应用VOCAL测量先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)胎儿和正常胎儿肺体积，三维超声评估CDH组FLV的准确率为84.86%，对照组为91.38%，提示采用产前三维超声VOCAL可准确估算FLV。三维VOCAL测量FLV省时、准确性高、可重复性好且费用较低廉，但观察者间差异高于MRI，且易受到操作者经验影响。

4 超声灰阶直方图评估胎儿肺成熟度

胎儿肺发育过程中，随孕龄增加而逐渐形成肺组织各级结构,形成无数个密集的微囊结构，与肺实质在超声声像图中表现为强回声，使得肺回声随胎儿孕周增加而逐渐增强。有学者尝试采用超声灰阶直方图宽度(grey-level histogram width, GLHW)评估胎儿肺成熟度。GLHW是一种超声图像分析算法，以图像灰阶级函数反映不同灰度值在声像图中出现的频数[19]。MAEDA等[20]发现，随胎儿肺发育，胎肺超声GLHW增加，但肝脏GLHW无明显变化；孕24～29周胎儿肺/肝脏GLHW比值<1，但孕30～35周时>1，故认为GLHW可在不同超声设备的不同条件设置下重现，是评估胎儿肺成熟度的可靠方法，而胎肺平均灰度水平(mean grey level, MGL)随不同设备的增益变化而改变，可靠性较差。与之不同，邹玉芬等[21]发现正常胎儿超声肝、肺回声强度及其比值不随孕周增加而变化。SERIZAWA等[22]提出以胎儿肺/肝GLHW比值并结合胎龄可预测NRDS，其敏感度为0.96，特异度为0.72，准确性与羊水检测相当。GLHW对评估胎儿肺成熟度有一定价值，但易受超声成像设备和操作者影响而准确率低，限制了其临床应用。

5 基于机器学习算法的定量超声图像分析预测胎儿肺成熟度

医疗人工智能(artificial intelligence, AI)技术现已用于放射学和超声医学等[23]。采用基于机器学习算法的超声图像自动定量纹理分析诊断及鉴别诊断甲状腺、乳腺、肝脏疾病已取得较好成果，一些相关技术已用于临床[24-25]。基于机器学习算法的超声图像胎儿肺纹理定量分析技术可自动定量评估复杂医学图像的特征。首先手动或自动避开心脏及大血管分割ROI，使之仅包含肺组织；设计图像特征，以纹理、小波等特征描述胎儿肺纹理，以形态学特征描述胎儿肺形状、方向和边缘，纹理特征代表胎儿肺图像中详细、不可见的灰度变化和连接，小波特征则以小波分解系数表征无法由灰度和纹理特征直接表示的信息[26]。之后自动提取并筛选与预测目标之间相关性最强的特征，过滤后获得相关性最强特征组合并输入分类器，评估胎儿肺纹理与肺成熟度之间的关系，建立基于机器学习算法的肺成熟度评估模型。PALACIO等[27]以自动定量超声分析(automatic quantitative ultrasound analysis, AQUA)观察胎儿肺纹理,提取与胎儿肺成熟度相关性最强的特征，并以羊水检测结果作为参照标准，发现基于AQUA的肺纹理定量分析技术可预测胎儿肺成熟度，敏感度为95.1%，特异度为85.7%，准确率为90.3%。PALACIO等[28]以胎儿肺定量超声纹理分析(quantitative ultrasound fetal lung maturity analysis, quantusFLM)与机器学习相结合预测NRM，其敏感度、特异度和准确率分别为74.3%～86.0%、87.0%～88.6%、86.5%，效能与羊水检测相当。DU等[26]应用基于超声的放射学技术分析和比较不同胎龄的GDM、PE和正常胎儿肺纹理特征，提取了430个与研究目的相关的肺脏图像高通量特征，结果表明基于超声的放射学技术可区分GDM/PE以及不同孕周胎儿肺，其敏感度、特异度、准确率分别为74.5%～91.3%、75.7%～88.4%和80.6%～86.4%，为采用该技术预测PE、GDM或母体同时罹患两种并发症的新生儿的发生率NRM奠定了基础。SANCHEZ等[29]应用quantusFLM评估GDM和非GDM胎儿肺成熟度，发现GDM胎儿肺不成熟发生率明显高于非GDM。目前AI在医学领域的应用虽仍处于探索阶段，但基于AI的超声定量纹理分析技术评价胎儿肺成熟度已展现出无创、准确、可重复性强等优势，发展前景广阔。

综上所述，产前超声可通过多种方式评估胎儿肺成熟度，其准确性与有创的羊水检测相当，对降低早产儿呼吸系统疾病发病率、指导临床产前糖皮质激素促进肺成熟治疗、帮助选择高危妊娠孕妇分娩时机及提高出生人口质量具有极其重要的意义。