生殖毒性替代试验在中药安全性评价中的应用研究进展

杨 威，郭健敏，陈文培，雷夏凌，柳 璐，韩 玲

（1.广东莱恩医药研究院有限公司，广东省药物非临床评价研究企业重点实验室，国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心，广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心，广东 广州 510990；2.国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022；3.香港科技大学，香港 999077）

生殖毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容，是创新药物研发中的必经环节。国内外对传统小分子化药和中药等进行药物评价时，多采用经典的三段式动物试验评价法。经典方法使用动物数量多，试验周期长，试验费用高，增大了药物研发的风险。为弥补经典方法的不足，生殖毒性替代试验方法应运而生。欧洲替代方法验证中心（Euro⁃pean Centre for the Validation of Alternative Method，ECVAM）于1996-2000年验证并推荐3个替代试验，分别为胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）试验（ESC test，EST）、胚胎细胞微团培养（embryonic cell micromass culture，MM）试验和全胚胎培养（whole embryo culture，WEC）试验，以评估其区分无胚胎毒性、弱胚胎毒性和强胚胎毒性药物的准确性［1］。验证结果表明，3种体外胚胎毒性试验能够将具有胚胎毒性的化合物进行分类（无、弱或强胚胎毒性），准确性分别达78%，70%和80%，而且三者对强胚胎毒性化合物的灵敏度高达100%。3种体外胚胎毒性试验的可重复性是可接受的。

2009-2016年，多项研究［2-4］对斑马鱼胚胎发育毒性模型的评价方法进行了验证。22种已知胚胎毒性的化合物的验证结果表明，所有化合物的斑马鱼试验结果与传统动物试验及临床表现一致［2］，灵敏度为100%，特异性为100%，提示斑马鱼胚胎发育毒性模型可用于区分致畸性和非致畸性化合物，斑马鱼胚胎发育毒性试验可作为发育毒性评价的又一替代试验。……