中药序贯疗法成功助孕反复IVF-ET失败6次病案1例*

郑 婧，王必勤△，丁 霞，黎雅倩

(1. 北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700； 2. 北京中医药大学，北京 100029)

体外受精胚胎移植(invitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技术解决了很多家庭的生育难题，却也有很多不明原因的失败案例。中医药结合IVF-ET技术往往能相辅相成并促进受孕，成为现今研究的热点。中医药治疗不孕症重调经，根据月经周期行经期(月经期)、经后期(卵泡期)、排卵期、经前期(黄体期)不同阶段生理特点，采用中药周期序贯疗法调经助孕，加之以情志疏导、柔肝养肝能取得较好的疗效。本案例为不明原因反复IVF-ET失败6次后中药调理自然受孕的案例报道。

1 一般资料

患者，女，44岁，2006年婚后未避孕而未怀孕，自2016年至2018年分别行IVF-ET取卵2次，自然周期移植鲜胚6次均着床失败。平素月经尚规律，13岁初潮，7/21～38 d，经量可，色暗红，血块(-)，痛经(-)，腰酸(+)，乳胀(+)，末次月经2018年9月19日。孕0产0。平素怕冷，手足凉，纳差，易胃胀，眠差多梦易醒，情绪焦虑，大便不成形每日一行，舌红苔薄白，脉沉细。辅助检查2018年3月25日(月经第3天)激素6项示E2154 pmol/L，FSH 6.54 mIU/mL，LH 2.71 mIU/mL，P< 0.64 nmol/L，PRL 5.17ug/L，T< 0.69 nmol/L，AMH 0.3 ng/ml。既往有糖尿病史，口服二甲双胍控制血糖，BMI 26.1。男方精液正常。输卵管检查示双侧通畅，中医诊断全不产，辨证属脾肾阳虚兼有气滞证。

西医诊断示原发性不孕、卵巢储备功能下降、糖尿病。卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve, DOR)为辅助生殖领域中的常用名词，尚无确切定义，指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素(anti Müllerian hormone，AMH)水平降低，窦卵泡数(antral follicle count，AFC)减少，FSH水平升高,常指双侧卵巢的AFC<6个，AMH<0.5～1.1 ng/mL[1-2]。

该患者于2018年10月20日起就诊于我院妇科王必勤教授门诊接受中药序贯疗法。2018年9月19日初诊：因IVF-ET术前服用达英-35后月经淋漓不尽30 d就诊，欲中药调理后再行IVF-ET术。就诊时阴道不规则出血30 d，当以止血为先。方以益气养阴、收敛止血为主，药物用生地黄、山药、续断、仙鹤草、女贞子、墨旱莲、黄芩炭、黄柏炭、煅龙骨、煅牡蛎、三七粉、醋鳖甲等，4剂水煎服。血止之后按照新的月经周期采用中药周期序贯疗法治疗，经后期(卵泡期)方用育胞汤，药味组成：菟丝子、女贞子、枸杞子、党参、当归、熟地黄、山茱萸、黄精、益母草、续断等，12剂水煎服，月经第4天起服用，至见拉丝白带停。经间期(排卵期)方用促排卵汤，药味组成：当归、党参、枸杞子、菟丝子、续断、牛膝、丹参、羌活、肉桂、仙灵脾、益母草、川芎等，4剂水煎服，见拉丝白带开始服用。经前期(黄体期)方用两固汤，药味组成：熟地黄、覆盆子、枸杞子、山药、当归、菟丝子、仙灵脾、续断、锁阳、怀牛膝等，14剂水煎服，基础体温升高开始服用，至来月经停。行经期(月经期)方用养血调经汤，药味组成：川芎、当归、熟地黄、赤芍、泽兰、党参、川牛膝、桃仁、红花、丹参、益母草、三棱、莪术、水蛭等，3剂水煎服，月经期第1～3天服用。2019年9月至2020年4月共治疗7次，开出3个周期的药物进行序贯治疗。发现怀孕后中药+西药保胎治疗6次，至孕8周。

治疗过程中，因患者输卵管通畅，男方精液正常，建议患者尝试自然备孕。就诊时如遇排卵期则行阴道B超检查，监测优势卵泡>2.0 cm，给予中药促排卵汤+注射HCG 10000 u肌注，并安排同房。患者2019年4月16日就诊时阴道B超监测见右侧卵泡2.5 cm×1.9 cm，给予中药+西药促排，并安排同房。2019年4月30日就诊停经31 d，月经逾期未至自测尿HCG阳性。就诊查血HCG 91.08 mIU/mL，P 26.19 ng/mL，E2108 pg/mL。给予中药保胎方+西药保胎治疗，每周复诊，查HCG翻倍良好，保胎至孕8周，复查HCG>100000 mIU/mL，P>43.2 ng/mL，E2739 pg/mL，腹部B超示宫内早孕，一般情况良好。因患者高龄，嘱早期可休息养胎至孕3个月，避免劳累，孕期注意监测血糖。

2 分析与讨论

2.1 中药序贯疗法改善卵巢功能

《素问·上古天真论篇》：“女子五七……阳明脉衰，面始焦，发始堕。六七三阳脉衰于上，面皆焦，发始白。七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”女性的生殖能力与肾密切相关，取决于肾气的盛衰变化，五七至七七为衰退期，最终丧失生殖能力。患者处于六七之年，正是肾气衰退、生殖功能下降的阶段。加之患者既往多次IVF-ET失败史，女性一生中一般只有400～500个卵泡发育成熟并排卵[3]，大量取卵、提前启动卵泡消耗加重了卵巢储备功能下降，患者AMH的测定值<0.5 ng/mL正是卵巢储备功能降低的表现。患者高龄、多次促排取卵史是导致其生殖能力降低的重要原因，通过中药序贯疗法调理恢复正常的月经周期，使得卵巢功能恢复，卵泡质量改善，大大增加自然妊娠的几率。

该患者初诊时阴道不规则出血30余日当先止血，血止后可采用中药周期序贯疗法建立正常的月经周期。经后期(卵泡期)属阴长期，方用育胞汤以滋补肝肾(阴)，填精益髓，助阴液生长，促进卵泡生长发育；经间期(排卵期)属重阴转阳期，方用促排卵汤，在滋补肝肾阴的基础上稍加温阳活血药以引动阳气，助成熟卵泡顺利排出；经前期(黄体期)属阳长期，方用两固汤以温补脾肾之阳，助阳气生长，达到阴阳俱盛的目的，增强黄体功能，为孕育胎儿提供动力基础；行经期(月经期)属由盛转虚时期，方用养血调经汤以养血活血、化瘀调经，排出应泄之经血，祛除陈旧之瘀浊，以利于新周期之重启。根据不同时期气血阴阳的变化特点，序贯调理达到滋补肝肾、填精益髓、温补脾肾的作用，对改善卵巢功能、提升生育能力有相当助益。马堃等[4]通过对补肾活血中药治疗卵巢储备功能低下文献进行Meta分析显示，与西药比较，补肾活血中药在降低FSH、升高AMH、增加AFC和提高中医证候疗效等方面有明显优势。

2.2 中药序贯疗法改善子宫内膜容受性

体外培养种植失败的一个重要原因是不孕症患者子宫内膜容受性存在缺陷,影响了胚胎成功着床的概率。该患者2年内IVF-ET移植6次均着床失败，不良的子宫内膜容受性是反复种植失败的重要原因。很多实验表明，中药补肾养血活血可多途径、多靶点改善子宫内膜容受性。如现代药理学研究显示，补骨脂酚具有雌激素样作用，能增强阴道角化，增加子宫质量；巴戟天具有类似雌激素样作用,能提高体内雌激素水平，增厚子宫内膜柱状上皮，降低子宫萎缩程度；川续断皂苷具有雌激素样用，能增加子宫相对质量；菟丝子黄酮提取物具有雌激素样活性[5]。通过中药调理作用于多环节能较好地改善子宫内环境，为胚胎着床提供有利条件。

中医认为子宫既具有似脏“藏”又具有似腑“泻”的功能，且藏泻有序。通过中药周期序贯疗法，非经期温肾养血、荣养胞宫助胚胎着床，经期活血化瘀，助内膜完整剥脱以利新生，该藏时藏，该泻时泻，藏泻有度。遵循子宫内膜的生理特性加以调之，可改善子宫内膜环境，改良子宫内膜功能状态，有助于胚胎种植。

2.3 重视情志疏导

近年来，人类对于疾病的认识逐渐超出了疾病本身，更多关注疾病对患者心理的影响，长期不良情绪的困扰可加重疾病的病情。中医自古以来就认识到情志致病的病机特点，《素问·举痛论篇》：“余知百病生于气也。怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下……思则气结。”五志过极皆可致病。该患者结婚多年，反复IVF-ET取卵、移植多次而未孕，情绪思虑抑郁，气机郁结，脏腑气机失调而致功能紊乱，最终加重病情。此类患者在药物上也应选用柔肝养肝之品以助情志疏导。在此治疗过程中，根据患者的情志表现加用养血柔肝之品，如当归、白芍，养血之品如熟地黄、黄精、枸杞子，柔肝之品如郁金、玫瑰花、月季花、合欢皮等。经过治疗患者焦虑情绪得到缓解，亦有助于病情恢复。

中医认为女性生殖轴为肾-天癸-冲任-胞宫轴，与西医下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴有相似之处。通过中药干预生殖轴，调理月经周期，改善卵巢功能，改善子宫内环境，可提高子宫内膜容受性，调经促孕，提升自然妊娠率，提高女性生殖能力。该案例的成功提示，中药周期序贯疗法对治疗不孕症、IVF-ET术失败、辅助IVF-ET术等均能起到良性作用。