在神经退行性疾病中Nrf2对线粒体功能的调节

王家怡 聂政

(成都医学院 1学员2队，四川 成都 610500;2人体解剖与组织胚胎学教研室发育与再生四川省重点实验室 )

氧化应激是由活性氧(ROS)自由基介导的，包括超氧阴离子、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基等。在正常生理条件下，ROS 生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态，当 ROS 的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激反应，而大脑对氧化应激尤为敏感〔1〕，神经退行性疾病其发病机制可能与氧化应激及相应的损伤有关。线粒体作为细胞的动力工厂，细胞所需总能量的90%都由线粒体产生。而神经元进行糖酵解的能力十分有限，所以需高度依赖氧的氧化磷酸化作用供能。线粒体供能障碍主要体现在ROS的生成增多，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成减少和Ca2+稳态平衡的打破等〔2〕。因此，如何调节线粒体功能，有可能成为治疗神经退行性疾病的新靶点，核因子E2相关因子(Nrf)2是一种细胞氧化还原稳态的主要调节因子，其在调节线粒体功能方面发挥着重要作用。

1 Nrf2的结构及调控机制

Nrf2是cap′n′collar(CNC)家族中最具活力的诱导型转录因子〔3〕。Nrf2有Neh1～Neh6六个结构域，在细胞核内，Neh1与Maf蛋白结合形成二聚体，Neh4、Neh5结构域与CREB结合蛋白结合可促使核内的Nrf2-Maf与抗氧化反应元件(ARE)上游启动子结合，进而启动下游基因转录，Neh2可与胞浆蛋白kelch样环氧氯丙烷相关蛋白(Keap)1结合并被其负性调节。Keap1是一种存在于细胞质内的Nrf2抑制蛋白，可阻止Nrf2进入细胞核，介导泛素将其降解，使其数量维持在较低水平。在生理条件下，Nrf2多数与Keap1结合存在于细胞质中。……