肝脏类器官的研究及应用进展

肖金平, 曹云娣, 李程, 孙志坚

浙江科途医学科技有限公司, 浙江 湖州 313000

类器官(organoids)是一种通过体外模拟器官微环境，由干细胞或其衍生而来的各种类型细胞经三维(3-dimensional，3D)培养形成的器官特异性细胞集合[1]。作为体外形成的一种3D细胞簇，类器官不仅具有自我更新和自我组织的能力，并且能够重现器官的体内功能[2-3]。近年来，类器官培养技术取得了重大进展，其中已报道的包括胰腺[4]、肠[5]、胃[6]、肺[7]和前列腺[8]等多种类器官的构建及应用，不仅在体外可连续传代，而且能保持相对稳定的遗传学特征和表型[9]。

不同病因所致的肝病死亡已成为全球疾病死亡的主要原因之一，由于肝细胞在体外培养的增殖能力有限[10]；同时，细胞株、细胞系、小鼠等构建的肝脏疾病模型在遗传代谢机制上和人具有较大差异，使其研究结果较难向临床转化；在体外肝细胞分子机制和药物疗效的研究中通常采用二维(2D)培养的肝细胞作为研究模型，但2D单层培养环境容易迫使肝细胞适应塑料表面环境，进而影响肝细胞的重要代谢途径，引起细胞骨架变化，使其失去细胞极性和酶活性，同时无法再现体内肝细胞的结构、生理和功能特征[11-12]。而3D培养技术摆脱了上述条件的限制，在肝细胞疾病建模、肝脏移植及药物发现等方面具有较大的应用前景。

1 肝脏类器官技术的发展

长久以来，体外长期培养和扩增人源肝细胞一直是制约肝脏疾病基础和临床转化研究的瓶颈[10-13]。目前人源肝脏类器官可由永生化细胞系、干细胞及肝脏原代细胞等多种来源的细胞，在体外通过悬浮球体培养、基质胶、支架等构建。……