谷氨酸-谷氨酰胺循环异常与孤独症谱系障碍研究进展

袁启锋, 姚宝珍

武汉大学人民医院儿科, 武汉 430060

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种多病因神经发育性疾病，人群患病率约为1%，其中男性患病率约为1∶42，是女性患病率的4倍[1]。其临床核心症状为社会交往障碍、重复刻板样动作和狭窄兴趣，除核心症状外，ASD患者还常表现有焦虑、抑郁、多动、冲动、易激惹、智力障碍、注意力缺陷、睡眠障碍、癫痫、便秘等伴随症状[2]。自1940s首次描述ASD[3]，科学界对其病因进行了广泛探讨，包括炎症、自身免疫、基因异常等，但具体发病机制仍未明了。

在哺乳动物中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，谷氨酸是最主要的兴奋性神经递质，也是一种潜在的神经毒素，其引起的兴奋毒性可能导致神经细胞的死亡。为了保持突触传递的敏感性，谷氨酸必须被及时清除，其中，星形胶质细胞的摄取是保持胞外谷氨酸浓度稳定的最主要途径[4]。星形胶质细胞和神经元之间谷氨酸-谷氨酰胺的代谢偶联(图1)，可以防止过量的谷氨酸扩散到周边的神经元上，进而避免了神经元的过度兴奋，对神经元起到保护作用。谷氨酸能神经元是哺乳动物大脑皮层最主要的神经元。在谷氨酸能神经元中，谷氨酰胺(glutamine，Gln)经谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)催化为谷氨酸(glutamate，Glu)，Glu与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR)、红藻氨酸受体(kainate receptor，KAR)、代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors，mGluRs)结合，形成兴奋性电位。星形胶质细胞可通过膜上谷氨酸转运体(glutamate transporter, GLT)摄取突触间隙Glu，在谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)作用下转化为Gln，后者被星形胶质细胞释放，可再次进入Glu能神经元或者γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神经元。……