小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展

范露，崔兵兵，陆涛，陈亚东

（中国药科大学理学院，江苏 南京 211198）

1 脾酪氨酸激酶概述

B细胞抗原受体（B-cell antigen receptor，BCR）信号传导在细胞增殖、分化、迁移和存活中起重要作用，其参与信号级联反应主要是由3个非受体型酪氨酸激酶家族介导：Zeta链相关的蛋白激酶（zeta-chain-associated protein kinase，ZAP）、Src家族（proto-oncogene tyrosine-protein kinase SRC，原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC）和酪氨酸蛋白激酶家族（tyrosine-protein kinase，Tec）。其中ZAP家族包括脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）与Zeta链相关的蛋白-70（zeta-chain-associated protein kinase-70，ZAP-70）；Src家族包括：重组人酪氨酸蛋白激酶Lyn与Fyn；Tec家族包括：布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（bruton's tyrosine kinase，BTK）、白细胞酪氨酸激酶（leukocyte tyrosine kinase，LTK）和内皮酪氨酸激酶（endothelial tyrosine kinase，ETK）。作为BCR信号转导通路中的重要信号分子，Syk是蛋白酪氨酸激酶家族（protein tyrosine kinase，PTK）中的一员，其与ZAP-70同属一个PTK家族并且在结构上高度同源。Syk广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中，其编码基因为Syk,位于人类染色体9q22[1]，相对分子质量为72 000，由629个氨基酸组成。该酶由2个Src同源2结构域（N-SH2和C-NH2）、一个C端激酶结构域和域间A/B组成。域间A位于2个SH2 结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间[2]（见图1）。在静息状态下，Syk保持未被磷酸化的状态。当BCR、Fc受体（Fc receptor，FcR）、T细胞抗原受体（T-cell antigen receptor，TCR）等免疫受体受到抗原、病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）、损伤相关的分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）等因素刺激后，首先Lyn磷酸化免疫受体酪氨酸激活 基 序（immunoreceptor tyrosine-based activatory motif，ITAM）上的2个酪氨酸残基。双磷酸化的 ITAM与Syk的SH2结构域结合，从而在胞内招募Syk[3]。随后Syk磷酸化激酶结构域上的酪氨酸残基Y525/Y526[4]（人序列）和域间A上的调控残基Y130，导致Syk从自抑制状态转变为活化状态[5]；同时Syk暴露停泊位点，进而与含SH2结构域的白细胞蛋白-65（SH2 domain-containing leukocyte protein-65，SLP-65，又称BLNK）结合使得活化构象得以稳定。……