瑞德西韦中间体合成工艺研究

石岳崚，黄光东，何敏焕，李金涛，徐丹萍，刘晓侠

(浙江海翔药业股份有限公司研究院，浙江 台州 318000)

瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利德公司开发，最早的研发初衷是抗埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV)[1]。但随着研究的深入，人们发现瑞德西韦的抗病毒效果并不仅限于埃博拉病毒这类丝状病毒，其对于冠状病毒等多种病毒也有抑制效果[2-3]。2020年5月1日，FDA为瑞德西韦发放了治疗新冠肺炎的紧急使用授权。日本在5月7日紧随其后批准了该药物的使用，作为日本国内首款新冠肺炎治疗药物，将被用于新冠重症患者治疗。

化合物1(N-[(S)-(4-硝基苯氧基)苯氧磷酰基]-L-丙氨酸2-乙基丁酯)是合成瑞德西韦的关键中间体，其合成路线主要有两条。

路线一[4]：L-丙氨酸(化合物2)和2-乙基-1-丁醇(化合物3)在对甲苯磺酸催化下，甲苯中回流脱水14 h，浓缩，用乙醚/异己烷析晶得化合物9(对甲苯磺酸盐)，在二氯甲烷中，三乙胺为缚酸剂与二氯磷酸苯酯(化合物5)、对硝基苯酚(化合物7)反应得到化合物8，用制备色谱进行纯化，异丙醚/异己烷析晶得到目标化合物1，总收率21.7%，合成路线如图1所示。该路线需要使用制备色谱进行纯化，工艺中使用了大量的混合溶剂，总收率低，不适合工业化生产。

图1 路线一Fig.1 Route 1

路线二[5-6]：以Boc保护的L-丙氨酸(化合物10)为起始原料，与2-乙基-1-丁醇(化合物3)在TEA和DMAP催化下酯化，在二氧六环中，用HCl脱除Boc保护基，二氯甲烷为溶剂，三乙胺催化下于-78 ℃与二氯磷酸苯酯(化合物5)反应生成化合物6，合成路线如图2所示。路线二比路线一多了一步脱除Boc，需要在-78 ℃反应，不利于工业化生产，且文献中没有后续反应的报道，收率无法计算。……