TRPV4基因的两个不同变异导致变形性骨发育不良表型严重程度差异

袁佳雨，孙东兰，李亚洲

（1河北医科大学第三医院，石家庄 050000；2石家庄市妇产医院，石家庄 050000）

骨骼发育不良（skeletal dysplasia， SD）是一大类具有很强遗传异质性的严重出生缺陷，其临床特征是骨和软骨的生长、发育、分化及维持的异常[1]。SD的总体发生率约为1/5000，占新生儿出生缺陷的约5%，其表型严重程度各异，范围可从轻度身材矮小到围产期致死[2]。根据最新的分类方式，SD可分为42大类，461个病种，目前已知涉及的基因超过437个[3]。然而，对于某种特定SD，可能由于其罕见、异质性强、致病机制复杂，而造成诊疗十分困难。

变形性骨发育不良（metatropic dysplasia， MD，MIM #156530）是一种罕见的SD病种，最早由Maroteaux等人定义[4]。MD患者的主要临床特征是四肢较短，长骨变形且较短，关节的受限和增大，通常有脊柱侧凸[5]。影像学检查特征包括胸部狭窄，肋骨短，髂骨膨出，扁平椎且椎体拉长，长骨干骺端增大[6]。根据个人观察和对文献的回顾，Beck等认为MD至少包括三个遗传学亚型：一种非致死性常染色体隐性遗传型，一种非致死性显性遗传型，和一种出生前或产后不久即死亡、可能的常染色体隐性遗传型[7]。然而，目前的共识是，MD是一种由TRPV4基因的杂合子致病性变异所引起的常染色体显性疾病[5，8]。TRPV4基因（MIM *605427）编码瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4（transient receptor potential cation channel subfamily V member 4，TRPV4），是一种钙渗透非选择性阳离子通道[9]。TRPV4通过介导钙内流在软骨细胞分化和破骨细胞终末分化中起着重要的作用[10，11]。

本研究中，我们报道2例骨骼发育不良的病例，有着较大的表型严重程度差异。通过遗传学检测，在先证者样本中分别检出2个不同的TRPV4基因致病性变异。……