组蛋白去乙酰化酶对缺血性脑卒中病理过程调控的研究进展

陈学梅，黄志文，刘裕源，邓仪昊，何红云

(昆明理工大学医学院, 脑卒中病理研究实验室, 昆明 650500)

脑卒中俗称中风（cerebral stroke），又称为脑血管意外，是一种突发且进展迅速的脑缺血性或出血性疾病。中国面临着世界上最大的中风防治挑战，中风导致的死亡率位列第三，居恶性肿瘤和心脏病之后[1]，其中缺血性脑卒中占87%[2]，寻找有效治疗方法迫在眉睫。缺血性脑卒中发生后，导致细胞所需的氧气和葡萄糖供应不足，引起脑损伤，进而破坏细胞稳态，从而触发一系列病理生理过程，包括血脑屏障破坏、炎症、细胞凋亡和自噬等，导致不良的临床结果[3]。挽救半影区神经元是治疗缺血性脑卒中的关键，虽然在动物模型中已经鉴定出大量神经保护剂，但是，迄今为止，没有一种在临床试验中被证明是有效的[4]。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）是一个酶家族，对组蛋白和非组蛋白中的赖氨酸残基进行去乙酰化，这些蛋白质去乙酰化会对其功能、稳定性、亚细胞定位以及与其他蛋白质的相互作用产生显著影响，从而调控细胞的基因表达，调节与细胞存活和炎症等相关的多种信号通路[5]。由于HDACs在细胞质和细胞核中的分布不同，因此在脑缺血的相关机制中表现出不同的作用。HDACs和HDAC抑制剂（histone deacetylase inhibitors, HDACi）调节细胞存活的一系列过程，显著减少梗死面积，并在体内外发挥保护作用[6]。尽管现在已经批准了6种HDACi用于临床治疗，但它们都是很少或没有HDACs同工型选择性的泛抑制剂，具有明显的副作用。首先，多数特异性HDACi不能透过血脑屏障；……