艾塞那肽促进肥胖糖尿病大鼠胰腺组织的胆固醇流出

赵 磊，张晓宁，冯聚玲，肖忠盛，刘 泳，龙 泓，陈向恒，唐卫平

南华大学附属第一医院1胃肠外科，3肝胆外科，湖南 衡阳421001；2南华大学衡阳医学院转化医学研究室，湖南 衡阳421001

胆固醇是细胞膜保持稳态必不可少的组成。细胞膜胆固醇蓄积和缺乏均可引起细胞功能障碍。胆固醇毒性是胰岛脂毒性的重要组成［1］。胆固醇蓄积导致β细胞功能障碍，是2型糖尿病发生的重要原因［2］。研究发现抑制小鼠胆固醇酯化导致细胞胆固醇酯减少，抑制胰腺癌的生长和转移［3］。胆固醇平衡最重要的调节途径是胆固醇逆向转运（RCT）［4］。RCT的本质是由机体细胞过量的胆固醇通过血液输送到肝脏和小肠。控制RCT 最重要的转运蛋白是ATP 结合盒转运体A1（ABCA1）［5］。研究证实ABCA1在β细胞胆固醇稳态的重要作用。糖毒性、脂毒性是肥胖合并2型糖尿病的主要特征［6］。糖尿病小鼠的巨噬细胞ABCA1表达下调，高糖抑制细胞胆固醇流出［7］。高糖通过p38 MAPK信号级联反应抑制ABCA1启动子活性，下调平滑肌细胞ABCA1表达，加速动脉粥样硬化形成［8］。高糖及高脂通过减少ABCA1和ABCG1调控的胆固醇流出促进动脉粥样硬化发展［9］。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是一类具有良好降糖效果的肠促胰岛素类似物［10］。艾塞那肽是第一个应用于临床治疗糖尿病的肠促胰岛素激动剂［11］。艾塞那肽通过激动GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌［12］。艾塞那肽可明显改善胰岛功能，但其胰腺安全性存在争议。基于艾塞那肽与胰腺炎症及肿瘤之间相关性的研究结果存在不一致，甚至相互矛盾［13-16］。……