2005 年至2018 年皮肤淋巴瘤WHO-EORTC分类标准的发展与比较

沈小雁，郑 捷

（上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海 200025）

原发性皮肤淋巴瘤 （primary cutaneous lymphoma，PCL）是一组具有异质性的、原发于皮肤淋巴细胞的肿瘤，患者在诊断时无皮肤以外的器官组织受累，属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种。皮肤是除胃肠道以外第二常见的结外非霍奇金淋巴瘤好发部位，PCL 发病率为每年1/10 万[1]。PCL 根据肿瘤细胞的来源分可为两大类，来源于T 淋巴细胞（T 细胞）者为皮肤T 细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），来源于B 淋巴细胞（B 细胞）者为皮肤B 细胞淋巴瘤（cutaneous B-cell lymphoma，CBCL）。

20 世纪80 年代的相关分类，除了将蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）、塞扎里综合征（Sézary syndrome,SS）等经典类型归为CTCL 外，并未有其他PCL 分类，且当时PCL 被归于血液学科的Keil分类中，没有独立的分类。但由于PCL 的临床行为及预后与其病理表现相似的系统性淋巴瘤完全不同，1997 年欧洲癌症治疗研究组织 （European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[2]皮肤淋巴瘤协作组将其作为一种独立的分类。此后，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）[3]在修订的欧美淋巴类肿瘤（血液学科）分类基础上，借鉴EORTC 的方法对PCL 进行分类。这两个组织制定的分类在经典的MF、SS 分类方面并没有区别，但对一些少见类型的命名和分类却存在争议，分类较为混乱。2005 年，这两个组织首次联合发表了WHO-EORTC 关于PCL 的分类标准（分类）[1]，自此，该分类作为金标准在临床广泛应用，但依据这项分类，一些少见的PCL 仍无法被明确归类。2018 年，在2016 年WHO 的PCL 分类[4]更新的基础上，WHO 与EORTC 再次联合发表了皮肤淋巴瘤分类[5]，一些罕见类型基于其独特的组织病理表现、免疫表型、分子标志和预后特征等得以被重新定义、命名或修订（或增补）。本次更新是基于全球皮肤淋巴瘤领域十余年的病例积累而获得的PCL 新知和共识，具有实践意义。

笔者比较2005 年和2018 年这2 个版本分类 （见表1），发现相较于2005 年WHO-EORTC分类，2018 年WHO-EORTC 分类新增了与CD8+及EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 感染相关的PCL，并将这2 种类型由原来为“淋巴瘤”的命名修改为“淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disorder，LPD）”；此外，该分类还增加了一些原有疾病分类的新亚类等。本文将就此进行解读，以加深临床对PCL 分类的进一步认识。

CTCL 分类

CTCL 是一组原发于皮肤的T 细胞或自然杀伤细胞（natrue killer,NK）淋巴瘤。MF（占CTCL 的60%）和CD30+淋巴增生性疾病（占CTCL 的25%）是其中较为常见的类型，因此，其特征较早被识别。剩余的类型虽然只占到CTCL 的15%[1]，但生物学行为呈现出强烈的侵袭性，且肿瘤的异质性较强，患者临床表现多样，分类困难。

一、CTCL 的分类内容

1.2005 年WHO-EORTC 分类：2005 年WHOEORTC 分类将CTCL 分为6 类明确的类型和1 类未明类型（unspecified），6 类明确的类型包括MF 及MF 变异型、SS、成人T 细胞白血病/淋巴瘤、原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病（CD30+LPD）、皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma，SPTCL）和结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型。以上6 类CTCL 具有独特的临床、病理、免疫表型和预后特征，易于分类诊断。

未明类型在既往的WHO 分类中被认为是一类不能归属于任何一类明确类型的CTCL，但随着人们对其认识的加深，3 种具有独立特征的类型被识别出来，分别为原发性皮肤侵袭性亲表皮细胞毒性CD8+T 细胞淋巴瘤[（primary cutaneous） aggressive epidermotropic cytotoxic CD8+T-cell lymphoma,CD8+AECTCL]、皮肤γδT 细胞淋巴瘤和原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴瘤。因为目前医学界对其了解尚不充分，故暂作为未明类型中的临时分类。

2005 年WHO-EORTC 分类强调，SPTCL 中αβT 细胞表型淋巴瘤需与γδT 细胞淋巴瘤区分，αβT 细胞表型者生物学行为表现相对惰性，而γδT 细胞表型者具有高度的侵袭性，SPTCL 特指具有αβT 细胞表型者[6]，而具有γδT 细胞表型的“SPTCL”则应归于γδT 细胞淋巴瘤。

2.2018 年WHO-EORTC 分类：与2005 年WHO-EORTC 分类相比，2018 年WHO-EORTC 分类对以上6 类明确类型的分类无大的变化，但根据近年研究进展，值得一提的有以下两点。

（1）亲毛囊性MF（folliculotropic MF，FMF）：FMF为MF 变异型的一种，既往医学界认为其对针对皮肤的治疗（外用激素、紫外线光疗等）反应差，临床侵袭性高，治疗需要更为积极。但2016 年WHO 分类认为还存在一部分与早期MF 类似的FMF 病例，即呈现惰性临床表现和良好的预后[4]，预后好的FMF 表现为皮肤病灶瘙痒轻，较少出现外周血嗜酸性粒细胞升高，病理检查提示毛囊周围淋巴细胞浸润少，但单因素分析显示，浸润深度才是判断预后有价值的组织学特征[7]。从治疗的角度来说，认识这一类惰性发展的FMF 将避免过度治疗。

（2）原发性皮肤CD30+LPD：该病包含原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 （cutaneous anaplastic large cell lymphoma，C-ALCL）和淋巴瘤样丘疹病，两者在组织学和免疫表型上有重叠，都表达CD30。目前系统性间变性大细胞淋巴瘤 （anaplastic large cell lymphoma，ALCL）的生物学标志包括间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、TP63 重排和DUSP22-IRF4 重排，可用于鉴别皮肤损害（皮损）是原发性C-ALCL 还是系统性ALCL 累及皮肤，对预后判断有意义。

通常，系统性ALCL 患者中，ALK+性者预后较好 （5 年总生存率为70%），ALK-者则预后不佳（5年总体生存率<50%）[8]。与此相反，通常ALK-的原发性C-ALCL 患者预后较好（5 年总体生存率为90%）[9]，而ALK+的皮肤病变往往继发于系统性ALCL 之后。虽然有少数ALK+原发性C-ALCL 患者预后较好，但也有进展为系统性ALCL 的报道。TP63 重排与系统性ALCL 预后差相关（5 年总体生存率为17%）[9]，但原发性C-ALCL 很少发现TP63重排[10]，这是区分原发性C-ALCL 还是继发于系统性ALCL 皮损的重要标志。有DUSP22-IRF4 重排的系统性ALCL 患者预后较好 （5 年总体生存率为90%）[9]，但DUSP22-IRF4 重排主要发生在CD30+LPD （特异度达99%），而不发生于其他类型的CTCL，可用于区分CD30+LPD 与其他类型CTCL;DUSP22-IRF4 重排在25%的C-ALCL 和少数淋巴瘤样丘疹病患者中呈阳性，该重排与预后无关[11]。

2018 年WHO-EORTC 分类中，淋巴瘤样丘疹病由原来的A 型、B 型、C 型增加至A 型、B 型、C 型、D 型、E 型和DUSP22-IRF4 重排型，这些类型间预后无差异，但需与病理表现相似的侵袭性强的CTCL 类型（如C-ALCL、MF 大细胞转化）等相鉴别，避免过度治疗[5]。

二、CTCL 新增或修订类型

2018 年WHO-EORTC 分类中新增了慢性活动性EB 病毒（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）感染的2 种皮肤表现[种痘水疱病样淋巴增生性疾病 （hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV 样LPD）和蚊虫叮咬超敏反应]。此外，“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，未明类型”被更名为“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，罕见类型”，保留了原来的CD8+AECTCL、皮肤γδT 细胞淋巴瘤，修订了原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴增生性疾病（暂定）相关内容，并新增了原发性皮肤肢端CD8+T 细胞淋巴瘤（暂定）。本次修订表明以上这4 种类型具有明确的特征,虽然少见，但不是分类不明，同时命名“罕见类型”是为了避免将其与侵袭性程度高、不能归入任何一类明确已知类型的“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，非特指型”相混淆。

1.CAEBV 感染：相较于2005 年的WHOEORTC 分类，2018 年WHO-EORTC 分类新增了CAEBV 感染的2 种皮肤表现[5]，即HV 样LPD 和蚊虫叮咬超敏反应。

（1）HV 样LPD：最初，种痘水疱病（hydroa vacciniforme,HV）被描述为一种良性的光敏性皮肤病，表现为复发、自限性的水疱丘疹，结痂愈合后形成种痘样瘢痕。但研究提示，存在一种与这种经典HV皮损类似的疾病，但无光敏感，好发于亚洲和拉丁美洲的儿童和青少年，与EBV 感染相关，常具有单克隆T 细胞受体（T cell receptor，TCR）重排，疾病临床表现差异较大，可表现为经典的HV，反复发作、消退，其中一部分患者可伴有严重的系统症状，如发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血等[12]。该疾病作为一种新型的儿童EBV+皮肤T 细胞淋巴瘤，在2008 年WHO 分类[13]中被命名为HV 样淋巴瘤。但由于该命名并不能显示其从经典自限的HV 到HV 样淋巴瘤的病谱演化过程，因此，2016 年WHO 分类中又将其改名为HV 样LPD[4]，2018 年WHO-EORTC 分类沿袭了这种命名。

HV 样LPD 临床表现和临床行为多样，虽然大部分患者病程显示为惰性，但可能最终会发展成为EBV+的NK/T 细胞淋巴瘤。在组织病理学表现上，该病以表皮呈网状层变性、细胞间海绵水肿形成以及水疱为特征；淋巴细胞主要浸润真皮及皮下组织，通常表现为血管中心性和腺体周围受累，呈现间隔性或小叶性脂膜炎；浸润细胞为小淋巴细胞，无或轻度异型，以CD8+T 细胞为主，一部分为CD56+NK 细胞（约30%），小部分为γδT 细胞；EBV原位杂交为阳性，T 细胞表型的肿瘤细胞呈现TCR单克隆重排，但TCR 重排和EBV+的细胞数与临床行为及是否发展为系统性淋巴瘤无关[14]。

（2）蚊虫叮咬超敏反应:蚊虫叮咬超敏反应是一种蚊虫叮咬所致的严重变态反应，表现为虫咬部位发生溃疡、坏死，患者可并发噬血细胞综合征、HV 样LPD 或系统慢性活动性EBV 感染，并具有发展为NK/T 细胞淋巴瘤和侵袭性NK 细胞白血病的高度可能，主要发生于儿童和青少年。相关病例报道多见于日本和东亚，免疫表型为NK 细胞[14]。

虽然CAEBV 感染新增的这2 种皮肤表现（HV样LPD 和蚊虫叮咬超敏反应）呈现病谱式发展，但二者都表现为系统性炎症和向恶性淋巴瘤发展的趋势。这2 种皮肤表现被纳入2018 年WHO-EORTC 分类，揭示了其PCL 的本质，临床医师需密切关注该病的系统损害和向恶性淋巴瘤演化的倾向。

2.原发性皮肤肢端CD8+T 细胞淋巴瘤：原发性皮肤肢端CD8+T 细胞淋巴瘤最初于2007 年被报道，其临床表现为局限于耳部缓慢发生的结节，组织学和免疫病理表现为CD8+细胞毒性T 细胞增生。因该病病程呈惰性，既往分类将其归入“原发性外周T 细胞淋巴瘤，未明类型”，并不合适，故2016年WHO 分类将其命名为“原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤”[4]。2018 年WHO-EORTC 则继续沿用这一名称，并将其归入了“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，罕见类型”的一种临时分类（暂定）。

该病主要发生于大于50 岁的人群，好发于耳、鼻、手、足等肢端部位，通常为孤立的、发展缓慢的结节，无斑片、斑块表现。原发性皮肤肢端CD8+T 细胞淋巴瘤组织病理表现为真皮和皮下组织的CD8+T 细胞浸润而无亲表皮性，肿瘤细胞核形态不规则，表达CD3、CD8、βF1 和T 细胞细胞质内抗原-1，增殖指数低 （Ki-67<10%），CD4、CD30、CD56 及EBV 原位杂交均为阴性，有TCR 单克隆重排，其他补充特征为皮肤结节无溃疡、坏死，病理检查提示无血管中心性（肿瘤细胞围绕血管生长）。该病罕见，尽管病理检查见细胞异型明显，并具有细胞毒表型，在组织学表现和免疫表型上与其他CD8+T LPD 具有重叠，但目前报道的病例病程均呈惰性，无皮肤外转移。鉴于其惰性病程，故需要恰当地分类，尤其需将其与CD8+MF 及侵袭程度高的CD8+AECTCL 相鉴别，以免过度治疗。镜下病理检查见细胞质高尔基体区域CD68 呈点状分布在细胞核周围，是该病的特征，可将其与CD8+AECTCL 相鉴别[15]。

3.原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴增生性疾病：2016 年WHO 分类将2005 年WHOEORTC 分类中“原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴瘤”改为了“原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴增生性疾病 （LPD）”[4]，2018 年WHO-EORTC分类继续沿用LPD 的定义，将其归入“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，罕见型”的一种临时性分类（暂定），反映该病预后良好,是一种局限于皮肤的惰性T 细胞淋巴增生性疾病。

原发性皮肤CD4+中小多形T 细胞淋巴增生性疾病患者临床表现为缓慢生长的、孤立的红色丘疹或斑块状结节性肿瘤，很少多发，好发于面颈部、躯干上部。组织病理显示增生的T 细胞以小到中等的多形T 细胞为主，呈结节状或弥漫浸润真皮或皮下，体积大的多形T 细胞百分比<30%，无亲表皮性，常伴有大量的反应细胞，包括B 细胞、组织细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、多核巨细胞。肿瘤T 细胞表达CD3、CD4、βF1，不表达CD30，CD7 可表达或不表达，增殖指数较低，特征性表达滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell,Tfh）的标志PD-1，部分表达Bcl-6 和CXCL13，TCR 呈单克隆重排。

本病需要与具有Tfh 表型的血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤相鉴别[16]。本病预后良好，与既往所描述的“假性T 细胞淋巴瘤”类似，典型的病例不建议进行分期评估，但如皮疹泛发、生长迅速且病理检查见体积大的多形T 细胞百分比>30%或增殖指数高，此为侵袭性强的表现，则需要考虑“原发性皮肤外周T 细胞淋巴瘤，非特指型”。

三、CTCL 的删除类型

2018 年WHO-EORTC 分类中将CD4+/CD56+血液皮肤肿瘤（母细胞性NK 细胞淋巴瘤）删除。该病已被证实起源于恶性母细胞性浆细胞样树突细胞，是一种少见的血液肿瘤，恶性程度高，最终会发展为白血病，患者常伴有皮肤受累为首发表现，为特征性瘀斑样紫色斑片、斑块或结节[17]，值得皮肤科医师重视。

CBCL 分类

2005 年WHO-EORTC 分类中，CBCL 共分为5 类，包括“原发性皮肤边缘区B 细胞淋巴瘤（primary cutaneous marginal zone B cell lymphoma,PCMZL）”“原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 （primary cutaneous follicular center lymphoma,PCFCL）”“原发性皮肤弥漫性大B 细胞淋巴瘤，腿型（primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,leg type,PCDLBCL-leg）”“原发性皮肤弥漫大B 细胞淋巴瘤，其他类型 （primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,other,PCDLBCL-other）”和“血管内大B 细胞淋巴瘤”。2018 年WHO-EORTC 分类未修订PCFCL、PCDLBCL-leg、血管内大B 细胞淋巴瘤，删除了PCDLBCL-other 这一模糊而容易混淆的概念，对PCMZL 中的2 个亚类进行了说明，新增了EBV+黏膜皮肤溃疡（暂定）。

一、CBCL 的分类内容

1.PCFCL：PCFCL 是一种好发于头部和躯干的孤立或群集的斑块和肿块，很少发生于腿部，组织病理提示肿瘤细胞具有滤泡中心性细胞形态（中心母细胞和大中心细胞），小而早期的病灶有小和大的肿瘤B 细胞及T 细胞，形成滤泡样生长模式，肿瘤主要由大B 细胞组成，特别是细胞核大而有切迹（或细胞核有分叶）的细胞，表达Bcl-6，不表达Bcl-2。该病对放射治疗敏感，预后良好。

2.PCDLBCL-leg：PCDLBCL-leg 原本被认为是PCFCL 的一个亚型，但事实上两者在临床表现、病理和预后上有很大的差异。临床上，PCDLBCL-leg好发于老年人的腿部，容易复发和播散，预后较差。本病病理表现为肿瘤由弥漫大B 细胞组成，以中心母细胞和免疫母细胞为主，而不是大中心细胞，Bcl-2、IRF4/MUM1、IgM、MYC 为强表达。2005 年WHOEORTC 分类中，将PCDLBCL-leg 和PCFCL 这2 种组织病理表现类似而预后不同的类型区分开，这对患者选择不同的治疗方式具有重要的意义。此外，需注意的是，PCDLBCL-leg 并不局限发生于腿部，也可发生于身体其他部分。

PCDLBCL-other 是指一类既不符合PCDLBCLleg 也不符合PCFCL 的类型[1]，2018 年WHO-EORTC分类中删除了PCDLBCL-other 分类。

3.PCMZL：PCMZL 是一种好发于年轻成人躯干、四肢的孤立或多灶的斑块（或结节），可复发，但很少发生皮肤之外的播散，预后良好。目前研究提示，存在两类PCMZL，2018 年WHO-EORTC 分类对此现象进行了说明。

大部分PCMZL 表达免疫球蛋白类别转换，如IgG、IgA、IgE，不表达B 细胞向黏膜相关组织趋化的CXCR3，且病理检查见组织中浸润细胞以T 细胞为主，仅有少量肿瘤B 细胞，在真皮与表皮之间浸润细胞的边缘存在浆细胞。一些学者认为，这种发生免疫球蛋白类别转换的PCMZL 是一种克隆性的慢性皮肤LPD，而不是真正的淋巴瘤，其在临床和病理上与假性B 细胞淋巴瘤（皮肤淋巴细胞不典型增生）类似，病因与皮下抗原的慢性刺激（如纹身、虫咬、抗原注射等）有关。另一小部分PCMZL 病理显示为大B 细胞弥漫或结节状增生，表达IgM、CXCR3，患者易发生皮肤之外的转移[18]，预后差。因而临床要注意检测免疫球蛋白和CXCR3 标志，结合患者的临床表现，区分这2 种生物学行为不同的PCMZL，以免造成对预后的误判。随着临床研究的深入，今后预后差的这一小部分PCMZL 可能会从PCMZL 中被分离出来，形成新的类型。

二、CBCL 新增类型——EBV+黏膜皮肤溃疡（暂定）

该病最早于2010 年被报道，发生在老年人或医源性的免疫抑制后（如器官移植后或使用硫唑嘌呤、环磷酰胺或氨甲蝶呤等），临床表现为发生于皮肤、口咽、食管、胃肠道的孤立且境界清晰的溃疡。2016 年WHO 分类中将其作为一个新的分类，较2005 年WHO-EORTC 的分类，2018 年WHO-EORTC 分类也新增了这一类型。

EBV+黏膜皮肤溃疡临床表现为浅溃疡，病理检查见病灶浸润细胞包括混合淋巴细胞、大免疫母细胞、霍奇金样细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞，出现霍奇金样、浆细胞样凋亡细胞和组织坏死是其特征；不典型的大免疫母细胞和霍奇金样细胞表达PAX5、OCT2、MUM1、BOB1，在33%的病例中CD20 表达下降，可表达CD30、CD15，EBV 原位荧光杂交阳性。尽管这些不典型细胞是来源于B 细胞，但EBV+黏膜皮肤溃疡的B 细胞受体和TCR均可出现单克隆重排。

本病病程通常为惰性，患者预后良好，去除或减少免疫抑制，病灶可自发消退，这种良性的临床行为是与恶性程度高的弥漫大B 细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤鉴别的重要依据[19]。

小 结

PCL 是一组高度异质性的疾病，尤其是存在一些发病率低的罕见类型，对其进行合理的分类、诊断并不容易。2005 年WHO-EORTC 分类首次在国际上推出公认的分类标准，并被广泛采用。随着研究者对PCL 的病因、临床、病理、分子免疫和预后特征的认识深入，2018 年WHO-EORTC 分类在2005年WHO-EORTC 分类版本的基础上，增加了新的疾病类型，使其成为独立的分类；并将一些预后较好的类型命名由“淋巴瘤”更改为“LPD”，符合其较好的临床生物学行为及病理特征，有助于指导临床工作；同时删除了不属于PCL 范畴及一些容易混淆的分类。新的分类进一步明确了各分类的特征，而PCL 诊断一定要将临床特征与病理相结合，才能合理诊断，避免对病理表现“恶性”而临床表现“惰性”的类型采取过度治疗。未来，精准医学的发展会进一步阐明不同PCL 分类的发病机制，有助于本病的精准分类。

表1 2005 年与2018 年WHO-EORTC 的PCL 分类的比较