血清胃饥饿素水平与绝经后骨质疏松症合并代谢综合征患者骨密度相关性研究

郑坤杰 刘晴晴 耿建林 张雪坤

衡水市人民医院内分泌科，河北 衡水 053000

代谢综合征是一种高胰岛素血症，脂质异常，高血压和腹部肥胖，糖尿病和心血管疾病风险增加的疾病[1]。近年来代谢综合征患病率持续上升，尤其是中年女性，其患病率高达27.8 %[2]。骨质疏松症由于骨量减少和微观结构改变而导致骨强度降低，这增加了骨折的风险并增加死亡的风险，对老年人群健康有着重大的影响[3]。代谢综合征和骨质疏松症具有不同的特征，但具有相似性，随着年龄的增加，疾病恶化，心血管疾病和骨折等疾病的后果严重，而且骨细胞和脂肪细胞均为间充质干细胞分化而来[4]。骨密度(BMD)受基因和环境因素的影响，50 %～80 %来源于遗传因素，30 %～50 %来源于环境因素，同时肥胖和代谢综合征也是遗传和环境因素相互作用的复杂疾病[5]。胃饥饿素(ghrelin)虽然不属于脂肪因子，但由于它是内源性瘦素拮抗剂，具有促食欲的特性，因此引起了学者的极大兴趣。有证据表明它具有多效性，包括食欲增加、胃肠动力增强、葡萄糖代谢调节和抗炎作用[6-7]。除了它在肥胖和胰岛素抵抗中的作用，胃饥饿素在骨代谢中的作用也被提出。尽管已经广泛探索了BMD和体重及脂肪因子的相关性，但是胃饥饿素和绝经后代谢综合征患者BMD的研究有限。本研究的目的是研究血清胃饥饿素与绝经后骨质疏松症合并代谢综合征患者骨密度相关性。

1 材料和方法

1.1 研究设计和一般临床资料

纳入我院初诊未经治疗的绝经后骨质疏松症患者(T评分<-2.5，按照2017年中华医学会骨质疏松症诊断标准)参加研究。排除标准：服用抗骨质疏松的药物、出现心血管并发症、慢性肾病和视网膜疾病、中风、心肌梗死等疾病的患者。所有参与者在隔夜禁食后采集血液样本，随后进行离心获得血清样本，并在-20 ℃下储存备用。血清胃饥饿素通过RIA(Ghrelin Human RIA Kit RK-031-30，Phoenix PharmPharmticals Inc.，Belmont CA)进行评估，最低检出限为0.1～0.6 ng/mL，批内变异系数为5 %。检测受试者的体重和身高，计算BMI。同时检测腰围(在直立状态下，肋骨的下端和骨盆的髂嵴之间保持水平区域的周长)，血液样本放入柠檬酸钠抗凝管中。通过自动生化分析仪(Olympus，Tokyo Japan)测量所有患者空腹血浆葡萄糖、总胆固醇和三酰甘油的水平。使用罗氏商业试剂盒通过电化学发光免疫法(Cobas e601自动免疫分析仪，罗氏，德国)检测骨转换标志物Ⅰ型胶原氨基端延长肽(Procollagen type Ⅰ aminoterminal propeptide，P1NP)和β-I型胶原羧基端肽(cross-linked C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX)。使用QDR 4500型号的Hologic DXA双能X线检测仪测量腰椎(1-4)和左股骨颈骨密度。

代谢综合征诊断标准：①超重和(或)肥胖BMI≥25 kg/m2；②空腹血糖FPG ≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)和(或)2 h PG≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)，和(或)已确诊糖尿病并治疗者；③收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，和(或)已确诊高血压并治疗者；④空腹血三酰甘油≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)，和(或)空腹血HDL-C<1.0 mmol/L(39 mg/dL)。具备以上4项组成成分中的3项或全部者可确诊为代谢综合征。

1.2 统计学处理

数据统计分析采用SPSS 21.0软件。连续变量表示为均数±标准差，定性变量结果使用百分比表示。采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验确定连续变量的分布。采用t检验比较正态分布的连续变量。对两组以上连续变量进行单因素方差分析比较；使用卡方检验对分类变量进行检验。采用Pearson相关分析分析胃饥饿素水平与骨密度之间的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入320位绝经后骨质疏松症女性受试者，其中绝经后骨质疏松症合并代谢综合征78位，绝经后骨质疏松症女性不合并代谢综合征242位；如表1所示，绝经后骨质疏松症组(OP)和绝经后骨质疏松症合并代谢综合征组(OPMS)的身高、体重、BMI、血糖、腰椎(L1-L4)和股骨颈骨密度、Ⅰ型胶原氨基端延长肽和β-I型胶原羧基端肽和胃饥饿素水平比较，差异有统计学意义 (P均<0.05)。骨代谢指标P1NP (骨形成指标)和β-CTX (骨吸收指标)水平显示，OPMS组骨转换较OP组显著增加(P<0.05)；OP明显大于OPMS组患者年龄(P<0.05)；在两组受试者中，OPMS组胃饥饿素水平明显低于OP组 (P<0.05)。此外，OPMS受试者体重和身高均高于OP受试者。在不同的亚组中，OP组女性中其血糖水平更低(P<0.05)。然而，OPMS组和OP组之间观察到总胆固醇和三酰甘油差异存在统计学意义 (P<0.05)。

表1 研究对象的基本特征Table 1 Basic characteristics of the study

进一步探索胃饥饿素与绝经后骨质疏松症患者代谢参数的相关性，在矫正年龄和BMI后，使用Spearman相关分析后发现血清胃饥饿素水平与骨密度呈负相关；和骨形成指标P1NP和骨吸收指标β-CTX水平呈正相关，但与三酰甘油、血糖和总胆固醇未发现相关性(见表2)。

表2 绝经后骨质疏松症合并代谢综合征患者胃饥饿素与代谢参数的相关性Table 2 Correlation between ghrelin and metabolic parameters in patients with postmenopausal osteoporosis complicated with metabolic syndrome

3 讨论

肥胖和骨质疏松症是重要的公共卫生问题，在发达国家发病率不断上升。肥胖最初被认为对骨骼有保护作用，因为许多研究证实了体重和所有部位骨骼的骨密度(BMD)之间呈正相关[8]。然而，体重与骨折风险之间的关联更为复杂[9]。为了解释体重与BMD的相关性，已经提出了几种理论，肥胖者骨骼的机械负荷增加，胰岛素抵抗导致的胰岛素水平增加，脂肪组织中雌激素芳构化程度增加，性激素结合球蛋白(SHBG)水平降低[8]。由于脂肪因子的发现，脂肪组织不再被认为只是一个脂肪库，而是一个复杂的内分泌器官，参与调节许多代谢过程。胃饥饿素是一种类脂肪因子，具有增加食欲、增强胃肠动力、调节葡萄糖代谢和抗炎作用[6-7]。关于胃饥饿素在骨代谢中的作用，大多数实验数据支持对成骨细胞增殖和分化的刺激作用[10]，但尚不清楚胃饥饿素对绝经后妇女代谢综合征患者骨密度的影响。本研究发现骨质疏松症患者胃饥饿素更高，进一步研究表明胃饥饿素和绝经后妇女代谢综合征患者骨密度呈现负相关性。

身体脂肪和BMD之间的关系是复杂的，并且已经报道了研究表明涉及体脂肪与BMD增加或减少的矛盾结果。绝经后妇女代谢综合征出现BMD减少的原因被认为是由体重增加介导的。这伴随着绝经后妇女由于雌激素缺乏导致的腹部肥胖和体重增加，并且随着施加于骨骼的物理负荷上升，骨形成的速度缓慢增加，抵消了由代谢综合征引起的BMD的减少[11]。在本研究中，获得了类似的结果，在绝经后代谢综合征患者不同骨密度组的体重有明显不同。然而，前瞻性研究[12]表明骨量随着体脂肪量的增加而减少。在国内的一项大型研究[13]中，体脂肪量与骨量呈负相关。在绝经后妇女中，BMD与瘦体重和脂肪量之间的关系与BMD呈正相关，脂肪量影响更为显著[14]。

在本研究中，血清胃饥饿素水平和骨形成指标P1NP及骨吸收指标β-CTX水平呈正相关。在其他研究[15-16]中，已经报道了代谢综合征，腹部肥胖，胰岛素抵抗，炎症反应和BMD之间呈负相关。炎症反应介导的代谢综合征和BMD之间密切相关，促进细胞因子产生的脂肪细胞和骨重塑的细胞共同起源于骨髓间充质干细胞的分化，并且在脂肪细胞的方向上继续进行，破骨细胞激活骨转换并且导致BMD降低[15]，而代谢综合征导致的轻度炎症会增加骨吸收并导致骨质流失的进展。有研究表明代谢综合征患者血清高灵敏度C-反应蛋白的水平上升和BMD下降之间的显著相关性[17]。在BMD和慢性炎性疾病(2型糖尿病)的关系的研究中发现高血糖会降低骨形成和抑制成骨细胞；同时通过刺激破骨细胞活性来增强骨吸收，导致BMD降低，骨折风险增加[18]。

当然本研究有其局限性，第一，横断面研究，仅限于胃饥饿素和绝经后代谢综合征出现骨质疏松症之间的研究；第二是不能确定之间的因果关系，绝经后女性患者难以代表整个点；第三，由于骨质疏松症影响因素较多，如女性激素的分泌、钙和甲状旁腺素，维生素D等指标对BMD的直接影响，最终影响研究结果。

总的来说，本研究表明胃饥饿素水平升高是绝经后妇女合并代谢综合征出现骨质疏松症的独立危险因素。