系统性红斑狼疮合并急性淋巴细胞白血病1例

戴明珠 李成荫 吴斌 李延萍

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，可累及全身多器官多系统，血液系统是常见的受累系统之一[1]。SLE合并白血病可增加死亡风险[2]，然而因合并白血病早期常缺乏典型症状，难与SLE活跃期相鉴别，容易造成漏诊、误诊，故临床中应予以高度重视。现报告1例SLE合并急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者，并分析此类病例的临床特征、发病机制等，以期引起临床医师的关注。

1 临床资料

患者，女，55岁，2019年12月12日就诊。以间断发热10余年，再发4 d为主诉。患者入院前4 d无明显诱因出现间断发热，自测最高体温37.4 ℃，干咳，自觉咽部有痰，难以咳出，伴晨起头痛，未服药治疗。2019年12月12日患者自测体温37.6 ℃，伴心悸，故来重庆市中医院就诊。入院症见：间断发热，伴咳嗽，咳少量黄色黏痰，偶有胸痛、气促、心悸，无胸闷、腹痛、腹胀、腹泻、尿频、尿急等症状。个人史、家族史无特殊。有甲硝唑过敏史。

既往有SLE病史11年，确诊后曾服用激素2年，自行停药，后未规范治疗。2018年11月患者于重庆市中医院风湿病科第1次住院，有口腔溃疡症状，实验室检查：白细胞2.43×109·L-1，抗核抗体测定（1∶1000）阳性（核颗粒型），抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗U1-nRNP抗体均为阳性，补体C4 0.06 g·L -1，唇腺活检阳性。诊断为SLE、干燥综合征、白细胞减少症。服用醋酸泼尼松20 mg，每日1次;地榆升白片0.2 g，每日3次;利血生片20 mg，每日3次。症状控制良好。

2019年4月8日患者因间断发热、咳嗽第2次住院治疗。住院期间白细胞重度减少，予以甲泼尼龙40 mg，12 h 1次，静脉滴注;免疫球蛋白冲击治疗。症状缓解后调整治疗方案为口服醋酸泼尼松50 mg，每日1次;羟氯喹0.2 g，每日2次。出院后病情稳定，规律服用激素并逐渐减量。2019年7月10日醋酸泼尼松减量至27.5 mg，每日1次;羟氯喹0.2 g，每日2次;加服甲氨蝶呤7.5 mg，每周1次。2019年9月11日甲泼尼龙减量至15 mg，每日1次;羟氯喹0.2 g，每日2次;环孢素50 mg，每日2次。2019年11月20日甲泼尼龙再减量至10 mg，每日1次;环孢素50 mg，每日2次;吗替麦考酚酯25 mg，每日1次。本次因间断发热4 d，第3次入院治疗。

入院查体：体温36.5 ℃，心率109次·min-1，呼吸21次·min-1，血压122/83 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），发育正常，慢性病容，精神不佳，全身浅表淋巴结未触及肿大，咽部黏膜未见异常，扁桃体无肿大，心肺部未见明显异常，无关节及骨骼压痛、肿胀，颜面部未见红斑，口腔无溃疡，无猖獗齿、狼疮发。实验室检查：白细胞3.68×109·L-1，中性粒细胞比率61.2%，淋巴细胞比率38.1%，血红蛋白125 g·L -1，血小板201×109·L-1，红细胞沉降率80 mm·h-1，C反应蛋白42.02 mg·L-1，抗核抗体测定（1∶1000）阳性（核颗粒型），免疫球蛋白IgG 33.92 g·L-1，真菌G试验107.10 pg·mL-1，血气分析、大便常规、尿常规、肝肾功能、血脂、凝血功能、D-二聚体、痰培养、抗链球菌溶血素“O”、补体C3、补体C4、心肌标志物、心肌酶谱均未见明显异常。胸部CT示双肺多发磨玻璃影（新发），以双肺上叶为主，考虑炎性病变可能，建议治疗后复查;左肺下叶条片影较前（2019年8月28日）稍吸收缩小。心电图：窦性心动过速。心脏彩超：右室增大，左室舒张功能减低。

入院诊断：①系统性红斑狼疮;②肺部感染;③干燥综合征。予以头孢哌酮舒巴坦3 g，每12小时1次联合复方磺胺甲唑片1.44 g，每8小时1次抗感染;甲泼尼龙10 mg，每日1次;环孢素50 mg，每日2次;吗替麦考酚酯25 mg，每日1次;羟氯喹0.2 g，每日2次，抑制免疫;碳酸钙D3片600 mg，每日2次补钙，兰索拉唑15 mg，每日1次，抑酸护胃，预防激素不良反应。入院第6天，患者无发热，咳嗽、咳痰症状明显缓解，无胸闷、气促、心悸等不适。复查血常规：白细胞2.43×109·L-1，淋巴细胞比率52.5%，中性粒细胞1.10×109·L-1，可见原始细胞。C反应蛋白13.29 mg·L-1，红细胞沉降率52 mm·h-1。入院第7天复查血常规 + 网织红细胞计数：白细胞2.79×109·L-1，嗜酸性粒细胞比率0.1%，中性粒细胞1.60×109·L-1，网织红细胞1.700%，可见原始细胞。结核感染T细胞检测阴性。因血常规提示白细胞降低，可见原始细胞，高度怀疑血液系统肿瘤可能，遂于入院后第8天行骨髓穿刺术。骨髓细胞检查报告示骨髓像：骨髓增生活跃，粒系占30.5%，粒∶红 = 1.61∶1，原始粒细胞占45.0%，胞体大小不一，浆中等，灰蓝色，偶见空泡，边缘可见伪足，胞核大，不规则，可见凹陷折叠，核染色质粗颗粒状，排列疏松，核仁1～4个，大而明显。血象：细胞分类原始细胞占19%。意见：急性白血病，急性髓系白血病可能性大，请结合流式细胞免疫分型及临床考虑。综合上述资料，西医诊断：①系统性红斑狼疮;②肺部感染;③急性白血病;④干燥综合征。患者于外院肿瘤科进一步明确诊断为急性T淋巴细胞白血病，經化学药物治疗后，病情相对稳定，后又行造血干细胞移植治疗。

2 讨 论

2.1 SLE合并急性白血病的临床特征 SLE是一种累及全身多个系统的自身免疫性结缔组织病，血液系统受累较为常见，多表现为白细胞增多或减少、贫血、血小板减少等。ALL为成人常见的白血病之一，发病率约为0.67/10万，3～5年无病生存率为30%～60%[3]，其主要临床表现为贫血、发热、感染、出血、器官组织浸润等。据报道，SLE合并肿瘤风险的发生率较普通人群高[4-5]，血液系统肿瘤中非霍奇金淋巴瘤多见[6]，非淋巴瘤血液系统恶性肿瘤中骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病最常见[7]，合并ALL的临床报道国内外均少见，仅以个案形式报道，且发病人群以儿童多见，成人少见[8-14]。

2.2 SLE合并急性白血病的发病机制 在发病机制方面，有研究提示SLE与患白血病风险增加相关[15-16]，但因其发生率低，尚未有研究明确其致病机制。宿主/遗传因素可能在发病方面发挥重要作用。自身免疫性疾病和癌症中都存在遗传紊乱[17]，有观点认为，SLE是多脏器受累的免疫复合体病，机体免疫功能异常，T细胞免疫监测功能下降，肿瘤的发生可能与肿瘤细胞逃脱自身免疫监视概率增加、病理因子激活肿瘤基因有关。也有研究表示，CD84细胞的改变与SLE等自身免疫性和淋巴增生性疾病的发生有关[18]。亦有学者认为，细胞毒性药物的累积剂量和使用时间被认为是发病危险因素[19]，大量免疫抑制药物的使用加重了机体的免疫缺陷，使肿瘤的发生率增加。如硫唑嘌呤，尤其是大剂量应用时可能与血液系统的恶性肿瘤发生相关[20-21];再如烷化剂环磷酰胺等可能造成染色体异常，也有诱发肿瘤的风险[22]。此外，免疫抑制剂在体内蓄积诱导的遗传损伤也使发病机制更为复杂。还有研究推测，SLE合并白血病可能与逆转录病毒、EB病毒等相关[23-24]。追溯本例患者家族史，尽管没有肿瘤及白血病相关病史，但不排除遗传因素。由于其患SLE多年，存在免疫缺陷，且长期免疫抑制剂的应用，均有可能诱发白血病。

2.3 经验总结 SLE并发白血病在临床上发生率低，尤其继发ALL更罕见;加之认识上的不足，以及臨床表现的非特异性，易出现漏诊、误诊。据文献报道，成人SLE合并ALL的临床表现常不典型，可表现为不规则热、贫血、关节痛、皮疹、消瘦等，难与活跃期SLE的症状相鉴别。此外，SLE和急性白血病均可发生外周血细胞减少、抗核抗体阳性，亦增加了鉴别难度[25]。本例SLE患者主要表现为间断发热、反复白细胞减少、抗核抗体强阳性，服用糖皮质激素及多种免疫抑制剂可缓解症状，临床医师一般主要考虑为SLE血液系统损害表现。然而，患者本次入院前曾出现重度白细胞减少，但未行骨髓检查，入院后因血常规提示原始细胞，考虑存在血液系统肿瘤可能，行骨髓细胞检查提示急性白血病可能。这提示临床医师，当SLE患者持续出现显著血中三系减少的血清学指标，或出现反复低热等不典型临床表现时，应警惕血液系统肿瘤的可能性。应反复追问病史、家族史，仔细体格检查，尽早进行骨髓检查等筛查，以排除血液系统肿瘤可能。当患者经激素及多种免疫抑制剂治疗后，仍存在持续症状反复时，也应警惕血液系统肿瘤。同时，对于持续出现外周血细胞减少症状的患者，尽量定期随访，动态关注病情变化，做到早期诊断，避免漏诊、误诊。

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收稿日期：2020-09-15;修回日期：2020-10-11