大环内酯类抗菌药物致长QT综合征的研究进展

于正阳，唐赛康，韩鑫，张昊川，金景玉（1.青岛大学青岛医学院-药学院药理学系，山东 青岛66073；.青岛大学医学部，山东 青岛 66071）

长QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）多由心肌复极耗时过长而造成，发生时可在体表心电图上记录到QT 间期的相对延长，起病较隐匿，其继发的尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）可使病情旋即恶化，进一步引发心室颤动使LQTS 患者发生突然的昏厥及猝死[1]。药物等后天环境所导致的LQTS 称为获得性LQTS，抗菌药物是临床工作中导致获得性LQTS 发生的常见原因，其中以大环内酯类抗菌药物致LQTS 作用最为突出[2]。大环内酯类抗菌药物因含14～16 元的大环内酯环而得名，其通过特异结合至病原核糖体上而发挥抑制蛋白合成的作用实现抗菌，抗菌谱广且对非典型病原体感染疗效优异，常见药物包括红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等。筛查新药的潜在致LQTS 作用及临床合理用药是减少获得性LQTS 发生的有效手段。近年来，大环内酯类抗菌药物引发获得性LQTS 的机制得到了深入研究，其与细胞内复极期诸多离子通道及信号通路的复杂相关性得到了深层次的揭示，提示既往筛查新药潜在致LQTS作用的手段存在不足。众多临床因素在获得性LQTS 发生中起到的作用及降低获得性LQTS 发生风险的手段也需要被临床医师加以重视。本文从LQTS 发生及恶化为TdP 的基本机制、大环内酯类抗菌药物引发LQTS 的机制和发生风险及相关影响因素几方面予以综述。

1 LQTS 的发生及恶化为TdP 的基本机制

1.1 心肌细胞复极化耗时增加造成LQTS 的发生

心肌细胞的复极进程分3 期（即为平台期及其两侧的初期和末期），而复极耗时的延长主要归咎于平台期耗时增加。内向电流和外向电流在此期对抗式强化，使得膜电位维持在一“平台”的状态，与获得性LQTS 相关的外向电流主要由延迟整流钾电流（delayed rectifier potassium current，Ik）主导，Ik又可被进一步分为Ikr和Iks等亚型，此种钾电流易受大环内酯类药物的影响而造成外向电流削弱，相关内向电流主要是晚钠电流（late sodium current，INa-p），其于平台期由长时程、弱开放的钠通道介导，此外尚有与TdP恶化相关的L型钙电流（L-type calcium current，ICa-L），无论是内向电流增强还是外向电流减弱均能使心肌复极化能力异常[3-4]。

心肌细胞的复极能力具有一定储备，在面对大环内酯类抗菌药物等令复极时间过长的因素时可以通过调节膜电流，即增加平台期外向电流，反之亦可减弱内向电流，使心肌复极化耗时维持在正常范围之内。实际上，临床工作中LQTS 最可能的出现环境是患者先天具有更少的复极储备或某些临床因素的存在削弱了心肌细胞的复极储备，在此基础上应用大环内酯类抗菌药物等影响心肌复极化的药物，就造成了复极时间延长，在此种多重作用下获得性LQTS 得以发生[5-6]。

1.2 早后除极的发生造成LQTS 向TdP 恶化

LQTS 尚保留心脏的窦性节律，但一旦恶化为TdP，即出现快速且在心电图上沿基线扭转不定的异位心律，心肌细胞中早后除极化（early after depolarization，EAD）的发生则是LQTS 向TdP 恶化的基本机制[7]。

早后除极指的是复极耗时延长而致的在细胞完全复极之前发生的除极化，主要由ICa-L介导[1，8]。对于获得性LQTS 而言，EAD 的发生机制主要是：随复极耗时延长，胞浆内的钙离子被逐渐回纳至内质网内，胞浆中钙离子水平降低，因而部分ICa-L重新获得了开放的能力，此时的膜电位如在其阈电位之上，则能使ICa-L重新开放，介导一股内向电流的产生，此内向电流如果足够强，那么就会导致除极化的出现[8]。EAD 在获得性LQTS 中所发挥作用的细节尚有待明确之处，但基本共识认为浦肯野纤维能够产生快速重复发放的EAD，在LQTS 的基础上于心室壁内造成一个甚至多个异位节律点，产生快速型主动性异位心律[7]，且另有研究指出，EAD 的出现导致了心肌细胞复极耗时延长，进而令心肌细胞的动作电位时程延长，为异位心律在心室壁内不断折返提供了条件[8]。EAD 使得LQTS 中原有的窦性节律被快速型异位心律所取代，其因在心室壁内不断折返而在体表心电图上呈现出形态不定且方向多变的特点，如此，TdP 得以发生。

1.3 心肌跨壁内离散度增加的影响

心室壁不同层次的细胞的电生理活动不完全相同，即细胞间具有相当程度的电位离散程度。相较邻近心内膜和心外膜的心肌细胞，位于室壁中层的心肌细胞，即M 细胞，拥有和浦肯野细胞类似的长动作电位时程，以及弱的复极期钾离子外向电流，即更少的复极储备，也更容易发生EAD[9]。M 细胞的存在对药物引起的复极耗时延长起到放大作用，室壁多细胞对药物反应的离散性为折返的发生提供了结构性基础，对LQTS 的维持和恶化起重要作用[7]。

2 大环内酯类抗菌药物引发LQTS 的机制

2.1 对钾通道的阻滞作用

复极期众电流中，IKr中的快速激活成分最容易受到致LQTS 药物的影响，其主要由KCNH2基因编码，也可以称之为hERG[1]。对该型电流的阻滞是大环内酯类抗菌药物增加心肌细胞复极耗时而引发LQTS 的关键机制[10-11]。一项以表达hERG 的人重组肾-239 胚胎细胞为材料的研究观察了几种大环内酯类抗菌药物对IKr的阻滞效果，其抑制细胞中50%的IKr所需剂量分别为：克拉霉素3.29×10－5mol·L－1、罗红霉素3.65×10－5mol·L－1、红霉素7.22×10－5mol·L－1，虽然这些剂量均远大于安全用药剂量，但是由于对IKr轻微的阻滞效果也能导致复极耗时延长，加上临床相关高危因素影响，故治疗剂量的大环内酯类药物仍能致LQTS 的发生[12]。

鉴于IKr阻滞在大环内酯类抗菌药物致LQTS中的核心地位，根据药物对离体细胞上的IKr的阻滞作用来筛查新药潜在致LQTS 作用已经成为新药研发的常规步骤之一[13]。随着近年LQTS 背后分子层次研究的不断深入，获得性LQTS 发生的更多机制也被揭示。

2.2 晚钠电流增强

虽然和0 期去极化时的钠电流相比，INa-p的幅度较为微弱，但是由于其拥有相当长的持续时间，其介导的内流钠离子的量仍然是十分可观的，也就是说其增强也能造成比较明显的复极延缓[4]。近年来INa-p在获得性LQTS 中起到的独特作用被逐渐阐明。

在那些既往被认为是通过hERG 阻滞而致LQTS 的抗菌药物中，致使INa-p增强的作用也开始被逐渐发现，如阿奇霉素的长时间暴露可以增强INa-p[14]。在最近的研究中，红霉素也被发现有增强INa-p的作用[15]。INa-p的增强对于LQTS 的作用主要包括两个方面：①INa-p属于心肌复极化期间的一种内向电流，其增强可以直接削弱心肌细胞的复极储备，从而令机体倾向于产生LQTS；②INa-p的增强使得心肌细胞在平台期接受过多的钠离子内流，能导致细胞内Na＋超载[16]，而Na＋超载又会通过细胞膜上的钠-钙交换体将过多Ca2＋在平台期换入细胞，即造成钙超载，进一步造成迟后除极等一系列更严重的细胞生理活动紊乱。

细胞内对于INa-p的生理性调控机制及主要意义包括：① 蛋白激酶C；② 依赖Ca2＋-钙调蛋白的蛋白激酶，其与钙超载致INa-p增强有关；③磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号通路，其转导过程易受大环内酯类药物干扰，是目前在抗菌药物引起的LQTS 中关联最大且研究最深的信号通路[4]。PI3K 信号通路在细胞的众多生理活动中有广泛的调节作用。对于获得性LQTS，以Ⅰ类PI3K 信号通路中的PI3Kα与相关离子通道的调控关系最为密切。经多级磷酸化，活化的PI3Kα终使胞内的Akt 蛋白活化，Akt 蛋白起到抑制INa-p，增强IKs、IKr和ICa-L的作用[17]。PI3K 信号通路的抑制剂对INa-p的增强作用和对动作电位时程的延长作用已经被多项实验所证实[15，18]。虽然这些能够增强INa-p的抗菌药物在机体内对PI3K 信号通路具体造成了何种干扰尚无明确的研究结果，但是已有研究显示红霉素是通过干扰PI3K 信号通路的有效传导实现了增强INa-p的作用[15]。

根据目前研究来看，IKr阻滞仍然被认为是现有大环内酯类抗菌药物诱发获得性LQTS 的主要机制，而对于INa-p的增强能否独立诱发获得性LQTS 仍无统一结论，但是针对INa-p的研究对于新研发抗菌药物的潜在致LQTS 作用核对有重大的提示意义，反映了既往单一的对hERG 阻滞性筛查的检测方法的不足。

此外，由于INa-p相较于IKr更广泛地受细胞内外环境调控，其增强常作为糖尿病和心力衰竭等疾病促进LQTS 发生的机制存在，在获得性LQTS 发生发展中具有重要地位[16-17]。

2.3 对膜蛋白转运的干扰作用

心肌复极相关离子通道蛋白从肽链开始，需经多次折叠转运才能形成构型正确且功能完整的膜蛋白[19]。有研究认为致LQTS 药物可能通过干涉膜蛋白转运从而使到达膜表面的有恰当活性的离子通道数量异常，造成细胞电生理活动的改变，从而诱发获得性LQTS[20]。而大环内酯类抗菌药物具体如何影响肽链的加工尚待进一步明确。

3 LQTS 发生风险及相关因素分析

3.1 不同种类大环内酯类抗菌药物致获得性LQTS 的发生风险

在2015－2017年美国食品与药品管理局（FDA）收集到的3960 例药源性LQTS 报告中，由大环内酯类抗菌药物引发的占108 例，在所有抗菌药物中占比最高，其中红霉素6 例、阿奇霉素56 例、克拉霉素46 例，有研究通过计算报告优势比（reporting odds ratios，ROR）排除了各类药物应用基数不同造成的差异并衡量了各种大环内酯类药物引发LQTS 相对于引发其他不良反应的常见程度：红霉素ROR 为15.86，阿奇霉素ROR 为22.14，克拉霉素ROR 为9.63[2]。鉴于获得性LQTS 相对罕见且发生隐匿、难以统计，目前尚缺乏准确大样本统计学研究，特别是具体到各个类型大环内酯类药物的致获得性LQTS 发生率的研究，仅有meta 分析显示使用大环内酯类抗菌药物将心源性猝死或室性心动过速的发生风险提高了大约152%，其中，红霉素提高了261%，居首位；阿奇霉素提高240%；而克拉霉素则提高了116%[21]。但值得注意的是该统计学结论只关注了心源性猝死或室性心动过速等LQTS 的恶性结局事件，而隐匿发生的无症状获得性LQTS 未能被报告和统计，即使是FDA 统计到的报告数量也很可能明显低于实际，故大环内酯类药物实际致LQTS 的风险可能远高于上述结果。

虽然LQTS 发生的概率可以被认为是比较低的，但其发生隐匿且后果往往是迅速且致命的，据统计学分析因大环内酯类抗菌药物引发的LQTS 而死亡的风险明显高于因应用青霉素引发过敏而死亡的风险[10]。

3.2 不同给药方式的影响

大环内酯类药物对IKr的阻滞效应具有明显的浓度依赖性[12，22]。而不同给药途径下药物在体内的血药浓度变化不同，故同一种大环内酯类药物在不同给药途径下致获得性LQTS 的发生风险也不尽相同，限于样本数量过少等原因，目前尚无可靠统计学研究阐述不同给药方式对大环内酯类药物致获得性LQTS 的影响。但总体来看，虽然红霉素相对克拉霉素阻滞IKr的能力更弱，但统计学结果显示红霉素致获得性LQTS 的危险度最高，其可能原因是红霉素具有短的抗菌药物后效应，需要通过每日多次给药维持于高血药浓度，而高血药浓度很可能导致LQTS 发生。阿奇霉素和克拉霉素因具有长的抗菌药物后效应而不存在此类问题[11，21，23]。

如此可推测，应用阿奇霉素、克拉霉素具有长抗菌药物后效应的药物，特别是缓释口服制剂，可以通过降低其峰值血药浓度以有效降低获得性LQTS 的发生风险，相反，应用红霉素，特别是每日多次静脉大剂量应用，获得性LQTS 的发生风险相对更高。

3.3 先天易感性差异的影响

一项针对188 名获得性LQTS 确诊患者的回顾性研究发现，这些患者在未接触致LQTS 因素时心电图上的基础QTc 平均水平为453 ms，显著高出非致病基因携带者的平均水平约50 ms，具有更弱的复极储备，即对获得性LQTS 具有更高的先天易感性[24]。

遗传因素及性别是造成心肌细胞对大环内酯类抗菌药物反应性不同而导致获得性LQTS 在人群中存在易感性差异的重要原因。在1/3 获得性LQTS 背后，可以明确发现存在相关的基因突变，包括编码离子通道的基因在内的多达61 种基因的突变，其中以KCNH2 突变最为常见，KCNQ1次之[2，24-25]。性别对于获得性LQTS 易感性的影响很可能是由激素水平差异造成的，在对发生于前列腺癌患者的获得性LQTS 的分析中，雄激素剥夺治疗与获得性LQTS 的发生率被发现具有正相关性[26]。雄激素可能具有加快心肌复极而防止LQTS 发生的作用，在雄激素环境下的离体心肌细胞的电位记录实验中，雄激素的这种通过增加复极储备从而降低LQTS 发生率的作用已经被初步证实[27]。从另一个角度分析，伴有雄激素水平低下或者雄激素在靶组织遭受抵抗的内分泌疾病可能使男性和女性具有相同水平的获得性LQTS易感性。

诚然，通过基因检测来分析个体的获得性LQTS 先天易感性是可能的，但是限于基因检测的成本，在实际临床工作中开展这一类针对药物少见并发症的详细评估的可行性仍有待讨论。相比之下，检测患者的QTc 基础水平是经济且相对可靠的预防手段，特别是对于快速静脉大剂量使用红霉素的患者来说，有必要通过提前检测QTc水平以排除获得性LQTS 高易感性人群甚至是既往未能被发现的先天性LQTS 患者。目前来说，高QTc 水平尚未被列为大环内酯类药物应用的绝对禁忌，如临床工作确须对高QTc 水平患者应用大环内酯类药物甚至是静脉大剂量使用红霉素，应提前告知其危险性，并行持续心电监护以及时发现LQTS 的发生。如前所述，LQTS 的发生发展是多步骤多阶段的，且单纯的LQTS 未伴TdP发生并不会危及生命甚至毫无症状，故行持续性心电监护并提高医护对LQTS 的认识可以在单纯的QT 间期延长阶段及时发现大环内酯类药物所致获得性LQTS 的发生，以阻止获得性LQTS 导致的恶劣后果。

3.4 其他削弱心肌复极储备的临床因素的影响

① 低钾血症是引发LQTS 的强有力的因素，可以增加复极耗时，削弱细胞的复极储备[28-29]；还能够引发胞内钠、钙超载，激活Ca2＋-钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ型，导致INa-p的增强，削弱复极储备[29-30]。② 糖尿病患者被发现具有比较高的获得性LQTS 发生率，目前认为，这可能是由PI3K 信号通路缺乏胰岛素的有效激活使INa-p增强而造成的[31]。③ 包括LQTS 在内的多种心律失常均为慢性心力衰竭的常见结局，心力衰竭发展过程中的LQTS 相关的心肌细胞电生理重构是其背后的主要原因，包括INa-p的增强和IKr的削弱[32-34]。以上因素可通过直接改变心肌细胞的复极储备从而增加获得性LQTS 的风险。

这些临床因素将明显增加应用大环内酯类抗菌药物时发生获得性LQTS 的风险，基于此点认识，临床应用大环内酯类抗菌药物时，在条件允许的情况下，首先应尽可能对其进行纠正：① 补钾以纠正低钾血症；② 对糖尿病患者进行适量的胰岛素应用以充分激活PI3K 信号通路：经胰岛素受体将胰岛素受体底物磷酸化继而激活细胞内的PI3K 信号通路是胰岛素调节细胞糖代谢的主要途径，其下游激活的Akt 蛋白对葡萄糖转运体的表达及糖原合成等糖代谢重要环节具有关键性的调控作用[35-36]。胰岛素缺乏或抵抗造成的PI3K 信号通路及Akt 蛋白的激活不足是糖尿病重要的病理生理环节，在通过足量应用胰岛素而将糖尿病患者的血糖水平降至正常的过程中，有理由认为PI3K 信号通路及Akt 蛋白得到了足量的激活[31]。且目前认为，心肌细胞平台期的INa-p增强也是Akt 蛋白激活不足造成的[17]。故此可以推测，通过足量胰岛素应用以控制糖尿病患者的强INa-p从而降低糖尿病患者获得性LQTS 的发生风险是可能的，但目前尚待可靠临床研究以证实胰岛素对糖尿病患者QT 间期的确切影响及其在预防LQTS 发生中的作用。

如短时间内无法纠正或存在心力衰竭等无法客观消除的因素，应该尽可能避免静脉大剂量应用红霉素这类IKr阻滞效应强的治疗手段，并告知其危险性，行持续性心电监护。另外，主动补充钾剂使血钾维持在较高水平是预防先天性LQTS 发作的可行手段[37]，但这对于获得性LQTS 预防是否具有可行性仍待进一步实验以评估利弊。

3.5 慢性肝脏功能不全及低蛋白血症的影响

大环内酯类药物在体内部分与血浆蛋白结合，由未结合的部分发挥药理作用，最终主要经肝清除[23]。低蛋白血症可减少大环内酯类药物的结合部分以提高未结合药物的浓度，而慢性肝功能不全能通过减缓其代谢排泄而增加大环内酯类药物的血药浓度，两者均能增加大环内酯类药物致获得性LQTS 的风险，且慢性肝功能不全常合并低蛋白血症同时存在。

目前的专家共识认为，对于慢性肝功能不全的患者，在严密检测肝功能的情况下，可以正常应用大环内酯类药物，但必要时应减量[23]。为预防获得性LQTS 的发生，可以优先选用主要经肾脏排泄的克拉霉素，定期监测其血药浓度以防蓄积，并行心电监护。因红霉素的蛋白结合率（protein binding，PB）高，故对存在低蛋白血症的患者应避免应用，而优先选用中等水平PB 的克拉霉素和阿奇霉素[23]。

综上所述，大环内酯类抗菌药物对IKr的阻滞作用是其延长心肌细胞复极时间、造成获得性LQTS 发生的基本机制，在此基础上，早后除极化可导致LQTS 向TdP 恶化，造成难以挽回的后果。大环内酯类抗菌药物和诸多临床因素可经多重信号通路调节INa-p使其增强，其与IKr阻滞相协调共同削弱心肌细胞复极储备，上述机制很可能是获得性LQTS 发生的重要触发环节，针对INa-p增强及其背后复杂通路的更深一步研究对于更新新一代大环内酯类药物致LQTS 风险的筛查手段以及临床工作中避免LQTS 发生有重大意义。各类大环内酯类抗菌药物中，克拉霉素（特别是其口服缓释制剂）相较红霉素可能拥有更低的致LQTS 风险，但目前尚需可靠的统计学研究及相关指南或共识意见予以明确指导。针对LQTS 发生风险的各影响因素，筛查高易感人群、消除相关危险因素，同时合理选用不同种类大环内酯类药物、施行心电监护是避免获得性LQTS 发生并恶化的重要手段，是实现大环内酯类抗菌药物临床安全应用的重要环节。