他汀药物在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中应用进展

刘 涛， 关永昌， 杜敬华， 王庭忠

中国医科大学附属第四医院 神经外科，辽宁 沈阳 110032

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)约占脑卒中的3%～5%[1]。我国aSAH发病率低于全球整体年发病率，但呈现逐年上升的趋势[2]。aSAH可以引起血管痉挛，导致脑迟发性缺血。血管痉挛被视为aSAH不良预后甚至死亡的主要原因[3]。因此，钙离子拮抗剂(如尼莫地平)被广泛地应用于aSAH患者，以便改善血管痉挛，阻止脑缺血事件的发生，达到改善预后的目的[4]。但有研究发现，尼莫地平改善aSAH患者预后的疗效并不显著[5]。2015年，美国卒中协会在《自发性脑出血临床管理指南》中明确指出，他汀药物可在脑血管疾病患者中常规使用[6]。此前，大量动物实验研究也表明，他汀药物可明显提高卒中模型小鼠脑血流量，改善预后[7-9]，因此建议近期有中风或短暂性脑缺血病史的患者积极服用他汀药物[10]。而另有研究发现，他汀药物在改善aSAH患者脑血流量和缓解高血压的疗效方面并不显著[11]。现就他汀药物在aSAH应用中进展作一综述。

1 aSAH的临床诊断

1.1 影像学检查 (1)CT检查：aSAH发病6 h内，普通CT诊断蛛网膜下腔出血的敏感度为100%，临床表现怀疑aSAH的患者应尽早行头部 CT平扫检查。(2)磁共振及磁共振血管成像：适用于高度怀疑aSAH但头部CT显示阴性者，FLAIR、DWI、梯度回波序列有助于发现aSAH。(3)CT血管造影：高分辨CT血管造影诊断颅内动脉瘤敏感度、特异度均接近100%，但对直径<3 mm的动脉瘤诊断价值有限。(4)数字减影血管造影：数字减影血管造影为诊断颅内动脉瘤的金标准，若CT显示动脉瘤样出血，可进一步完善数字减影血管造影。

1.2 其他检查 (1)腰椎穿刺：CT或磁共振阴性但高度怀疑aSAH的患者建议行腰椎穿刺检查。(2)血液检查：应完善血气分析、心肌酶谱、肌钙蛋白、血糖、凝血功能等检查，肌钙蛋白、脑利钠肽有助于判断预后[12]。(3)心电图：监测心率变异性有助于预测aSAH患者迟发性脑缺血[13]。

2 他汀药物对aSAH的干预效果

他汀药物在aSAH患者中的应用建立在大量动物模型基础上，也具有一定的临床基础。然而，他汀药物在种类和剂量的选择上仍具有争议，未有规范的标准。近年来，众多有关他汀药物应用剂量、持续时间、种类的研究对其临床应用具有一定的指导意义。

2.1 辛伐他汀 Lynch等[14]对aSAH发作48 h内患者给予80 mg/d辛伐他汀进行干预，持续时间14 d，结果发现，血清中与脑损伤相关的vWF因子、S100β在3～10 d明显降低，血管痉挛发生率也明显降低。而另外一项研究没有发现aSAH患者在服用辛伐他汀(80 mg/d)后血管痉挛发生率降低或预后改善，在尽可能降低组间差异影响后，仍然没有发现他汀药物的显著疗效[15]。Kennedy等[16]研究发现，近期短暂性脑缺血发作或中风患者持续服用辛伐他汀80 mg/d，与对照组比较，90 d内发生中风风险无明显差异。一项小型、多中心、双盲随机对照研究在假设辛伐他汀80 mg/d治疗aSAH患者迟发性脑梗死的疗效优于40 mg/d的前提下，对发病96 h内的患者进行3周的药物干预，并没有得出证据支持该观点[17]，随访3个月后，发现两组患者有利预后差异也无统计学意义，与Kirkpatrick等[18]研究结果一致，这在一定程度上证实了辛伐他汀的安全性。一项双盲随机对照研究证实了辛伐他汀药物可有效降低aSAH的病死率，因其在预防aSAH后脑迟发性缺血安全可行，建议在aSAH危重患者中使用[19]。

2.2 普伐他汀 Tseng 等[20]研究发现，与对照组比较，普伐他汀组血管痉挛的发生率降低了42%，严重血管痉挛的发生率降低了58%，受损血管自动调节恢复功能时间缩短了2.1～2.4 d，而未发现两组的肌酸激酶、丙氨酸转氨酶有统计学差异。血管痉挛与蛋白激酶C、C反应蛋白、脂肪酸结合蛋白、血管性血友病因子、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9关系密切，可以通过降低血清浓度间接改善预后[21]，这为临床医师针对不同靶点选择恰当的药物提供了依据，同时也可衡量治疗效果。Lizza等[22]对295例蛛网膜下腔出血患者给予口服普伐他汀40 mg/d治疗，其中41例患者入院前服用过他汀药物，在入院后2、4、12周用生活质量评分量表进行评分，发现院前服用他汀药物并未改善患者3个月内的预后，在对所有患者进行经颅多普勒超声检查后发现，两组患者迟发性、缺血性脑损伤发病率无统计学意义。目前，对普伐他汀的临床研究较少，但其具有较高的安全性，在aSAH患者中应用前景较好。

2.3 阿托伐他汀 目前，由于阿托伐他汀在心血管疾病治疗中具有显著疗效，其应用十分广泛，但其在脑血管疾病中的疗效仍然存具有争议。有研究检测蛛网膜下腔出血的小鼠血清发现，细胞粘附因子-1、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等炎性细胞因子的浓度增加，灌喂阿托伐他汀组的小鼠预后明显改善[23-24]，提示炎症在血管痉挛中具有重要作用。另一项研究发现，阿托伐他汀治疗新西兰大白兔早期蛛网膜下腔出血可以明显减轻脑水肿，降低早期脑损伤[25]。

有研究发现，80 mg/d阿托伐他汀可减少中风患者卒中再发风险，但是增加了脑出血的发病率[10]。另有研究也报道了服用阿托伐他汀药物后可能增加脑出血或新发糖尿病等不良事件[26-27]。一项回顾性研究发现，高剂量他汀可能增加出血性卒中事件的发生，但是可降低缺血性卒中的发生率，同时，并不增加新发糖尿病的发生风险[28]，表明了阿托伐他汀在高脂血症合并缺血性卒中患者中疗效更明显。Chen等[29]研究发现，60～90岁aSAH患者术后服用20 mg/d阿托伐他汀可以降低血管痉挛及脑梗死发病率，60 d预后情况及30 d病死率与对照组比较，差异均无统计学意义。阿托伐他汀治疗aSAH具有一定的临床疗效，但临床使用中应注意监测不良反应。

2.4 其他他汀药物 有研究表明，匹伐他汀通过抑制动脉瘤壁中某些因子活性对颅内动脉瘤的发展起抑制作用[30]，表明他汀药物的多向性。匹伐他汀是一种常见的长效他汀药物，具有亲脂性，易通过细胞膜。在一项随机、双盲对照研究中，没有发现匹伐他汀组迟发性缺血性脑损伤及预后明显改善，但是匹伐他汀组脑血管痉挛发生率明显低于对照组，提示他汀治疗联合其他疗法的必要性[31]。

瑞舒伐他汀半衰期长于匹伐他汀。有研究发现，瑞舒伐他汀可减轻蛛网膜下腔出血小鼠的血管炎症反应，进而改善预后[32]。但在临床研究中，其效果并不显著[33-34]。虽然他汀在预防aSAH患者脑血管痉挛疗效方面已经得到验证，单药疗法并不推荐，联合3H疗法(血液稀释、高血压、高血容量)及尼莫地平仍存在争议，更多的联合疗法有待于进一步验证。

3 小结

他汀药物作为aSAH重要辅助治疗手段之一，基于其安全性及可行性较高，推荐早期用药以降低血管痉挛的发生率。但是目前，他汀药物应用种类、剂量及联合用药尚未形成统一观点，不良反的监测尚存在不足，未来需要更高质量的大规模临床随机对照研究进一步探索，以更好地改善患者预后，提高患者生活质量。