亚砷酸系统疗法治疗急性早幼粒细胞白血病回顾分析

胡鸣旭，张 春

(1黑龙江省中医药科学院血液肿瘤科·黑龙江 哈尔滨 150036；2哈尔滨医科大学附属第一医院中西医结合科·黑龙江 哈尔滨 150001)

作为急性髓系白血病的一个亚型，急性早幼粒细胞白血病(APL)好发于中青年，目前发病率为0.23/10万[1]，传统治疗方法多运用蒽环类药物联合阿糖胞苷化疗，但易诱发弥散性血管内凝血(DIC)，造成该病死亡率升高而5年生存率较低。近年来维甲酸的发现给该病的治疗带来新的希望，完全缓解率可达80%，但复发率非常高，复发后再次使用该药易出现耐药，对于部分复发的患者，使用维甲酸单药治疗无效[2]。而维甲酸联合和蒽环类化疗药物虽然可以降低复发率，但感染和药物相关性分化综合症仍然限制了方法的使用[3-4]。

1991年以来胡晓晨教授总结大量临床经验，在世界上首次提出单独应用三氧化二砷治疗APL，并针对APL治疗创立亚砷酸系统疗法取得显著疗效[5-7]。亚砷酸系统治疗方法中对于获得完全缓解后患者巩固治疗方案至今未曾报道，现选取自1991—2009年于哈医大一院中医科住院接受亚砷酸注射液巩固治疗APL长期存活患者83例，报道如下。

1 临床资料

83例APL长期存活患者中男性46例，女性37例，初次发病时年龄6～67岁，中位年龄33岁。全部患者经临床症状、血象、骨髓象检查确诊。诊断标准参照血液病诊断及疗效标准[8]。

2 治疗方法

2.1 初发治疗 83例初发APL患者接受亚砷酸注射液(伊达药业生产，H19990191，10ml/每支)治疗，亚砷酸10 mg(小儿2～4 mg) 加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉点滴，每日1 次，28 d为1个疗程。根据血常规情况间断输新鲜全血及成分血，小剂量肝素及丹参注射液静点治疗DIC，鞘内注射甲氨蝶呤防治中枢系统白血病。疗程结束查骨髓象达完全缓解。

2.2 巩固治疗 以上患者缓解后继续接受亚砷酸巩固治疗。第一年：接受亚砷酸注射液治疗的APL患者于初次骨髓象达完全缓解后第一天算起，当年第一治疗周期和第二治疗周期为每停药14 d再次静点亚砷酸注射液，亚砷酸注射液10 mg(小儿2～4 mg)加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉点滴，每日1次，连续静点14 d，从第三周期开始每停药28 d再次静点亚砷酸注射液7 d。并于第一年年中时期应用亚砷酸注射液强化治疗1次，疗程为21 d。第二年：每个治疗周期中每停药35 d再次静点亚砷酸注射液7 d;并于第二年年中时期应用亚砷酸注射液强化治疗1 次，疗程为21 d。第三年：每个治疗周期中每停药42 d再次静点亚砷酸注射液7 d;并于第三年年中时期应用亚砷酸注射液强化治疗1次，疗程为21 d。第四年和第五年：每个治疗周期中每停药49 d再次静点亚砷酸注射液7 d;并于第四年及第五年年中时期应用亚砷酸注射液强化治疗1次，疗程为14或21 d(以患者具体耐受情况及当时血象骨髓象而定)。第六年：每个治疗周期中每停药3 个月再次静点亚砷酸注射液7或14 d(以患者具体耐受情况及当时血象骨髓象而定)。第七年和第八年：每个治疗周期中每停药4个月再次静点亚砷酸注射液7或14 d(以患者具体耐受情况及当时血象骨髓象而定)。至此疗程基本结束。如患者在维持治疗过程中复发，则在应用亚砷酸注射液治疗达完全缓解后再次按缓解后第一年维持治疗方案重新开始。

3 结果

83例接受巩固治疗APL患者中7例APL患者于治疗过程中复发，接受亚砷酸注射液抗白细胞治疗后再次获得完全缓解，继续重新按以上方法巩固治疗5年以上未见复发。以上患者接受巩固治疗方案治疗及定期随访，均在获得完全缓解后且无病生存5 年以上停药，部分患者持续巩固治疗达8 年以上，每次来院复查对患者肝功肾功的生化指标及骨髓象进行复查，均未见骨髓抑制及肝肾损伤。

4 讨论

胡晓晨教授自1975年以来于哈尔滨医科大学附属第一医院中医科开始运用癌灵注射液(砷汞合剂)治疗APL，通过大量临床实践证实单独使用该药治疗APL的确切疗效，并从临床角度率先提出剂型改革，研制成单纯含三氧化二砷的亚砷酸注射液，广泛应用于临床，引起国内外广泛关注，已成为治疗APL的重要手段[9-11]。胡晓晨教授应用含砷制剂(癌灵注射液及亚砷酸注射液)治疗急性早幼粒细胞白血病近千例[12-15]，并从临床治疗角度率先提出用砷剂静脉给药方法代替肌肉注射方法，并将每支三氧化二砷剂量提高到10 mg以提高临床治疗效果，通过临床实践确立亚砷酸静点28天为1个治疗疗程，一直沿用至今。1991年以来应用亚砷酸注射液治疗急性早幼粒细胞白血病取得显著疗效，胡晓晨教授总结大量临床经验，创立亚砷酸系统治疗方法。该方法在治疗急性早幼粒细胞白血病中疗效确切，通过中药静点及口服，小剂量肝素使用和血浆制品输注等方法解决白血病治疗过程中出现的各类危重并发症如弥散性血管内凝血，重度感染等。同时应用亚砷酸注射液治疗复发型APL取得满意疗效[5-7]。

目前针对APL的治疗方案多倾向初发治疗以化疗结合维甲酸为主，对于高危患者及复发选用亚砷酸注射液联合维甲酸，单独应用亚砷酸治疗的方案并不多见，而且针对缓解后患者并没有系统巩固治疗方案的报道。《素问·调经论》记载:“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之”; 可见虚寒是血液病致病的根本，由此招致毒邪侵犯，痰浊瘀血内生。亚砷酸对于白血病、淋巴瘤及骨髓瘤的独特疗效主要源于砒石辛热之性及化瘀祛毒之功。胡晓晨教授结合中西医理论针对APL治疗中不同阶段出现的情况，采取多种手段辨证施治，总结出亚砷酸系统治疗方法。上世纪80年代在黑龙江省急症讨论会上提出根据急性早幼粒细胞白血病本虚标实的特点，治疗上应注重保护正气，单独应用砷剂而不结合化疗的治疗方法，并成功用于临床治疗中[16]。胡晓晨教授认为在APL治疗过程中DIC的发生主要是由于瘀血阻络,血不循经而溢于脉外所致。离经之瘀血可加重血不循经，促使大量出血，造成恶性循环，治疗上应以活血化瘀为总则，应用中药联合肝素的方法大大提高APL治疗过程中DIC的治愈率[6]。他认为APL治疗过程中常出现重度感染，高热，抗生素治疗无效的情况，主要为正气不足所致，通过给予扶正中药及输注全血或成分血可有效改善此类情况[13]，而治疗中出现的高白细胞血症则为痰浊湿毒蕴结所致，此阶段因正气亏虚，不可攻伐，即摒除西医常用化疗药物降白和持续砷剂静点降白的方法，以活血利湿祛浊之法因势导利，同时顾护正气，标本兼治[14]。以上方法使APL存活率大大提升[12-13]。对于获得初次完全缓解后的APL患者，针对其正气未复，余邪留恋的特点，给予间断静点亚砷酸注射液的巩固治疗方案，对APL残留细胞进行强化治疗，抑制复发。对于复发患者根据其骨髓特点，坚持亚砷酸注射液治疗并配合胸腺肽扶正治疗，在不造成患者骨髓抑制的前提下使复发后APL完全缓解率达到81.5%[7]。

综上所述，亚砷酸系统治疗方法建立在大量临床实践基础上，已证实对于急性早幼粒细胞白血病疗效显著，可有效改善治疗过程中出现的不良反应，提高APL患者缓解率，其巩固治疗方法可以使APL患者达到长期存活，值得临床广泛应用。